化学治疗药物 Chemotherapeutic Drugs

学习提要 掌握喹诺酮及磺胺类药物的作用机制及区别点 掌握各组喹诺酮药物的抗菌特性 掌握喹诺酮及磺胺类药物的临床应用及常见不良反 应及产生耐药机制

化学治疗药物  化学治疗药物 Ideal:  对细菌等病原微生物、寄生虫 和癌细胞有选择性杀灭作用  对 Host 无毒或轻度毒性 Note  Host, Pathogen and Drugs  Reasonable, Safety and Effective

治疗指数 =LD 50 /ED 50 Certain Safety Factor 确实安全系数  化疗指数越大则说明药物毒性越低  治疗指数大于 5 ，可做临床研究  治疗效果越高？  化疗指数 Chemotherapeutic index Unsatisfactory of safety margin 不满意的安全界量系数 安全系数 = LD 5 /ED 95 Or = LD 1 /LD 99 基本无害剂量 / 基本有效剂量

CELL MEMBERANE CELL WALL DNA Ribosomes PABA THFA mRNA Sulfonamaides Trimethoprim Inhibitors of metablism Fluoroquinolones Rifampin Inhibitors of nucleic acid function or synthesis Tetracyclines Aminoglycosides Macrolides Clindamycin Chloramphenicol Inhibitors of protein synyhesis B-Lactams Vancomycin Inhibitors of cell wall synthesis

磺胺类 Sulphonamides 甲氧苄啶类 Trimethprim Sulfonamides Trimethoprim

1932 年德国 Domagk 发现带有磺酰胺基 团的一种染料白浪多息可有效地治疗受 细菌致命感染的实验动物。之后他用此 药治好了自己小女儿的链球菌感染的细 菌性血液中毒 —— 磺胺新药诞生了。 1939 年他获得了诺贝尔生理及医药奖。

洁尔灭 Zephirol 白浪多息 Prontosil Streptozon 氨苯磺胺 异烟肼 Neoteben

Supercoiled DNA Gyrase Pteridine + PABA 二氢叶酸 还原酶 二氢蝶酸合成酶 嘌呤 嘧啶 二氢蝶酸 四氢叶酸 二氢叶酸 Relaxed DNA 甲氧苄啶 - 复方新诺明  叶酸合成抑制剂 - 磺胺类 Woods – Fildes 学说

 Antifolate drugs

 磺胺药 +TMP ：双重阻断细菌的叶酸代 谢 【作用机制】 抗叶酸药：干扰细菌叶酸的合成  TMP 对细菌二氢叶酸还原酶的敏感性 > 哺 乳类二氢叶酸还原酶 倍  Trimethoprim: dihydrofolate reductase  Sulphonamides: dihydropteroate synthetase

Fig. Fig. Synergism between trimethoprim and sulfamethoxazole on the inhibition of growth of Escherichia coli. Number of bacteria (Arbitrary units) Hours No drug Trimethoprim Sulfamethoxazole Co-trimoxazole

 二氢喋酸合成酶敏感性  大量产生 PABA  细胞膜对磺胺药的通透性下降 【耐药机制】 【抗菌谱】  革兰氏阳性菌、阴性菌、诺卡氏菌、 衣原体、弓形体、疟原虫、放线菌 和卡氏肺囊虫有抑制作用  对支原体、螺旋体无效  可以刺激立克次体生长

【临床应用】 主要用于敏感菌引起尿路感染 多采用复方制剂 co-trimethoprim-sulphamethoxazole co-trimoxazole 卡氏肺囊虫性肺炎 诺卡氏菌感染 弓形体病 氯喹耐药的恶性疟疾

过敏反应，药物毒性  5% 患者出现明显不适  过敏反应：磺胺类产生交叉过敏  泌尿系统损害：结晶尿  造血系统反应：血小板机能不全、溶血性或再 生障碍性贫血、粒细胞减少、白血病样反应  妊娠后期服用：新生儿出现核黄疸  艾滋病患者： 50 ％以上产生不良反应 【不良反应】

奎诺酮类 Quinolones

负超螺旋 DNA DNA 回旋酶 嘌呤 嘧啶 子代 DNA DNA 双链 喹诺酮 -  核酸合成抑制剂 拓扑异构酶 IV 细胞分化 -

正超螺旋 DNA 后链切口 后链前 移封口  Action of type II DNA topoisomerase

【药理作用】 【耐药机制】  细菌 DNA 螺旋酶基因的单核苷酸改变  螺旋酶突变  外膜通透性的改变  主动将药物泵出体外 第一代：萘啶酸 — 部分 G- 菌有效，抗菌谱窄。 第二代：吡哌酸 — 尿路和肠道感染。 第三代：氟喹诺酮类 — 抗菌谱广

敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、皮肤软 组织、肠道、细菌性前列腺炎等感染 【临床应用】 氧氟沙星 & 环丙沙星 : 偶尔用于结核病

诺氟沙星 norfloxacin 依诺沙星 enoxacin  Gram- 阴性和阳性 菌引起的尿路感染 和前列腺炎有效  对全身感染无效  抗菌谱与诺氟沙星相似  口服吸收好、血药浓度和组 织浓度高于诺氟沙星  体内抗菌作用强于诺氟沙星  对 MRSA 不敏感 I II

环丙沙星 Ciprofloxacin 氧氟沙星 ofloxacin  对肠杆菌科细菌和革兰氏 阴性菌感染尤其效佳  可用于伴随囊肿性纤维化 的假单胞菌属细菌感染  与  - 内酰胺类合用，具有 增效作用  最初用于前列腺 炎和性传播感染  对皮肤感染有益  上呼吸道感染

氟罗沙星 fleroxacin 斯帕沙星 Sparfloxacin 特点： 抗革兰氏阳性菌的作用增强 抗阴性菌作用〈 环丙沙星 抗菌活性强于诺氟沙星、 氧氟沙星及环丙沙星 III

 克林沙星 Clinafloxacin 抗菌活性 : 环丙沙星和司帕沙星的 4-8 倍 对多药耐药菌也有极好活性 本品对厌氧菌活性高，是司帕沙星和环丙沙 星的 8 和 16 倍 Warner-Lambert 公司

IV 曲伐沙星 trovafloxacin 莫西沙星 moxifloxacin  抗 G+ 菌：强；抗厌氧菌  非典型性肺炎（ Atypical pneumonia agents ）；  衣原体（ chlamydia ） ;  支原 ( 质 ) 体（ mycoplasma ）；  军团杆菌属（ legionela ）

Respiratory fluoroquinolones Levofloxacin 左氧氟沙星 Gatifloxacin 加替沙星 Gemifloxacin 吉米沙星 Moxifloxacin 莫西沙星

 口服吸收好，生物利用度在 70 ％～ 95 ％ 【体内过程】  药物的组织穿透性好，分布广泛  培氟沙星 & 氧氟沙星进入脑脊液  胃肠道发生螯合 : 铝、镁等抗酸药  难溶性物质  影响吸收  多数经肾脏排出 特点 :  部分经肝 P450 酶代谢  抑制肝 P450 酶对其他药物的代谢  如 theophylline 的血浓度增加产生惊厥 【药物相互作用】

 消化道症状：恶心、食欲不振、腹泻等  中枢神经系统：焦虑、烦躁、失眠、头 晕、癫痫  软骨发育  从乳汁分泌  光敏反应  抗菌后效应 Postantibiotic Effects(PAE) PAE=T-C  PAE in vivo > PAE in vitro 【注意事项】

Approved and Investigational Fluoroquinolones in the United States Fluoroquinolone (brand name)ManufacturerFormulationsComments FDA-approved Norfloxacin (Noroxin) Merck & Co, Inc400-mg tabletsEssentially limited to urinary tract infections Ciprofloxacin (Cipro) Bayer Corporation 100-, 250-, 500-, and 750-mg tablets; solution for IV infusion (200 mg/20 mL in vials and flexible containers) Improved antibacterial activity; broad indications for systemic use Ofloxacin (Floxin) Ortho-McNeil Pharmaceuticals 200-, 300-, and 400-mg tablets; solution of IV infusion (4 mg/mL, 50 mL) Improved antibacterial activity; broad indications for systemic use Enoxacin (Penetrex) Rhône-Poulenc Rorer 200- and 400-mg tabletsImproved antibacterial activity; broad indications for systemic use Lomefloxacin * (Maxaquin) Unimed400-mg tabletsImproved antibacterial activity; broad indications for systemic use Levofloxacin (Levaquin) Ortho-McNeil Pharmaceuticals 250- and 500-mg tablets; solution for IV infusion (500 mg/20 mL) Improved activity against gram-positive and atypical pathogens Sparfloxacin* (Zagam) Rhône-Poulenc Rorer 200-mg tabletsImproved activity against gram-positive and atypical pathogens Trovafloxacin (Trovan) Pfizer Inc100- and 200-mg tablets; solution for IV infusion in single-use vials Improved activity against gram-positive and atypical pathogens Investigational fluoroquinolones Moxifloxacin Improved activity against gram-positive bacteria, atypical pathogens, and anaerobes Gatifloxacin Clinafloxacin Gemifloxacin Sitafloxacin

硝基呋喃类 Nitrofurans  呋喃妥因 nitrofurantoin 泌尿道抗菌药 Urinary antiseptics  呋喃唑酮 furanzolidone （痢特灵） 肠道感染 — 肠炎、菌痢 抗幽门螺杆菌 — 胃溃疡 硝基咪唑类 Nitromidazoles  甲硝唑 metronidazole 厌氧菌、混合性腹腔感染 细菌性或滴虫性阴道炎 抗幽门螺杆菌 — 胃溃疡 自学！