临床常用抗菌药物作用机制 上海第二医科大学 瑞金临床医学院 洪秀华

抗菌药物是指具有杀菌或抑菌活性的抗生素和化学合成药物。

抗菌素抑菌杀菌作用

抗菌素抑菌杀菌作用 抑制细胞壁合成 抑制细菌蛋白质合成 破坏细胞膜 抑制DNA复制

青霉素类抗生素——构效关系 四个原子的 -内酰胺环和五个原子噻唑环 有天然青霉素、氨基组、羧基组青霉素、脲基组青霉素三组 引入不用的基团有不同的效应

青霉素类抗生素作用机制（1） 作用于细胞壁合成后阶段的酶： 转糖基酶 转肽酶 D-羧肽酶 内肽酶 青霉素结合蛋白

青霉素类抗生素作用机制（2） 抑制转肽酶活性 转肽酶的转肽反应 青霉素结构与D-Ala-D-Ala相似，误认为底物 -内酰胺环打开

青霉素类抗生素作用机制（2）

青霉素类抗生素作用机制（2）

青霉素结合蛋白 存在于所有细菌 其数量、分子大小及与-内酰胺类抗生素的亲和力随细菌种类不同而不同。 定位于胞质膜的表面，均是-内酰胺类抗生素潜在的靶子。

青霉素结合蛋白 表1-4 大肠埃希菌青霉素结合蛋白的概况 PBP种类 功能 具高亲和力的抗生素 1A和1B 转肽酶和转糖基酶 青霉素G和各种头孢菌素 于细胞延伸时延伸肽聚糖链 2 转肽酶和转糖基酶 阿莫西林和亚胺培南 启动新生肽聚糖插入延伸位点 3 转肽酶和转糖基酶 头孢氨苄 特异作用于横膈形成 4 羧肽酶和内肽酶 不明 为新生链准备攻击位点 5和6 羧肽酶 决定交联程度 头孢西丁 7 不明 亚胺培南

青霉素类抗生素杀菌效应 细菌裂解 细胞壁结构松散，无法承受胞内渗透压而膨胀，和自溶素的激活有关。 细菌裂解 细胞壁结构松散，无法承受胞内渗透压而膨胀，和自溶素的激活有关。 不裂解的 抑制某一种pBp，不诱导自溶素激活。 抑菌效应

青霉素种类和抗菌活性（1） 天然青霉素 青霉素G、青霉素V 不产青霉素酶的革兰阳性球菌、革兰阴性菌和厌氧性细菌。 耐青霉素酶青霉素 甲氧西林 methacillin 苯唑西林 oxacillin 氯唑西林 cloxacillin等异恶唑类青霉素

青霉素种类和抗菌活性（2） 广谱青霉素 氨基组：作用于青霉素G敏感菌，大部分大肠埃希菌，奇异变形杆菌，流感嗜血杆菌。包括氨苄西林(ampcillin)、阿莫西林(amoxicillin) 。 羧基组：作用于产-内酰胺酶 肠杆菌科和假单胞菌 ，对氨苄西林无效的革兰阴性杆菌 ，协同氨基糖苷类抗生素对肠球菌抑菌作用,包括羧苄西林(carbenicillin)、替卡西林(ticarcillin)。

青霉素种类和抗菌活性（2） 脲基组 ：对铜绿假单胞菌有抑制作用, 包括美咯西林(mezlocillin)、阿洛西林(azlocillin)和哌拉西林(piperacillin)。 青霉素+-内酰胺抑制剂 ：作用于产-内酰胺的革兰阴性和阳性细菌。包括：① 氨苄西林-舒巴坦ampicillin-sulbactam(unasyn);②替卡西林-克拉维酸(即替美丁)ticacillin-lavulanate(Timentin);③阿莫西林-克拉维酸(即安美汀)amoxicillin-clavulanate(Augmentin);④哌拉西林-他唑巴坦(即他唑新) piperacillin-tazobactam。

头孢菌素类抗生素——构效关系 天然头孢菌素(cephalosporins)具有7-氨基头孢烷酸结构 ，即由-内酰胺环和二氢噻嗪环组成 头孢菌素中有两个可供修饰的位点,两个修饰位点的联合作用效果使之获得更好的抗菌活性 。

头孢菌素作用机制 头孢菌素与青霉素的作用机制相似,它和青霉素结合蛋白结合抑制细菌细胞壁合成。PBP位于质膜,不同的头孢菌素与不同PBP结合、发生不同效应,使菌体形成丝状体或球形体,最终溶解死亡。

头孢菌素种类及抗菌活性 第一代 药名 作用菌 头孢噻啶(cephaloridine，先锋2号)头孢噻吩(cephalothin，先锋1号) 头孢氨苄(cephalexin，先锋4号) 头孢唑啉(cefazolin，先锋5号) 头孢拉啶(cephradine, 先锋6号) 头孢匹林(cephaprin, 先锋8号) 头孢羟氨苄(cefadroxil) 对革兰阳性菌有较强的作用,包括金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、厌氧链球菌,但对耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)、肠球菌、耐青霉素的肺炎链球菌耐药。 对革兰阴性杆菌如大肠埃希菌、克雷伯菌中度敏感,对假单胞菌、变形杆菌、沙雷菌和肠杆菌属耐药。

头孢菌素种类及抗菌活性 第二代 药名 作用菌 对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌（包括耐氨苄西林菌株）活性强 。 头孢羟唑(又称多孢孟多，cefamandole) 头孢呋辛(cefuroxime,zinacef,西力欣)、头孢尼西(cefonicid) 头孢雷特(ceforanide) 头孢克洛(Cefaclor,头孢氯氨苄) 头孢丙烯(Cefprozil) 对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌（包括耐氨苄西林菌株）活性强 。

头孢菌素种类及抗菌活性 第三代 药名 作用菌 注射用: 头孢噻肟 (cefotaxime,claforan,凯复隆)头孢曲松(ceftriaxone,头孢三嗪,菌必治)、头孢唑肟(ceftizoxime,epocelin) 头孢他啶(ceftazidime,fortum,复达欣) 头孢哌酮(cefoperazone,Cefobid,先锋必) 口服用: 头孢克肟(cefixime) 头孢布坦(ceftibuten) 头孢迪尼(cefdinir) 头孢泊肟(cefpodoxime) 对革兰阴性肠杆菌科和铜绿假单胞菌具有强大的抗菌活性 ;对第一、二代头孢菌素耐药的革兰阴性菌敏感 ;第三代口服头孢菌素对革兰阴性及阳性菌具有更广谱的抗菌活性,但所有口服药对肠球菌、铜绿假单胞菌及不动杆菌无抗菌活性 。

头孢菌素种类及抗菌活性 第四代 药名 作用菌 头孢匹罗(cefpirome) 头孢匹美(cefepime) （又称头孢吡肟）和cefclidin 该品和1型-内酰胺酶亲和力低,稳定性强

其它β-内酰胺类抗生素 一、单环β-内酰胺类抗生素 由单个-内酰胺环和该环连接的不同侧链构成,母核为3-氨基单菌霉酸。 本类抗生素对染色体或质粒介导的-内酰胺酶相当稳定,对革兰阴性菌外膜有良好的穿透作用,并和阴性需氧菌的PBP3结合,抑制细胞分裂,促使细菌死亡。 对革兰阴性菌作用强,对革兰阳性菌和厌氧菌几乎无作用 ,包括氨曲南(aztreonam,菌克单) 等。

其它β-内酰胺类抗生素 二、头霉素类和氧头孢烯类 1. 头霉素(cephamycins)抗生素 化学结构 、抗菌谱与抗菌活性与头孢菌素相似 ，常将该类抗生素置于第2代头孢菌素中论述,包括头孢西丁(cefoxitin)、头孢替坦(cefotetan) 、头孢美唑(cefmetazole)。 它们对革兰阴性菌产生的-内酰胺稳定,对革兰阳性菌有较好的抗菌活性,特点为对包括脆弱类杆菌厌氧菌有高度抗菌活性 。

其它β-内酰胺类抗生素 二、头霉素类和氧头孢烯类 2. 氧头孢烯类(moxalactam) 具有第三代头孢菌素的特点,抗菌谱广,杀菌作用强,对-内酰胺酶高度稳定,对临床分离的产酶耐药阴性菌有很强的抗菌作用。

其它β-内酰胺类抗生素 三、碳青霉烯类 青霉素类噻唑环的硫原子被碳原子取代 对其它所有的由质粒或染色体介导的-内酰胺酶稳定,因而是目前所使用抗生素中有最广抗菌谱的药物。 但对耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）仍显示耐药。 该类抗生素有亚胺培南(impenem)、米洛培南(meropenem)、必安培南(biapenem)、帕尼培南(panipenem)。

-内酰胺酶抑制剂 克拉维酸 舒巴坦 他唑巴坦 -内酰胺抑制剂与-内酰胺酶有较高的亲和性以竞争性和不可逆的抑制方式发挥作用，与-内酰胺类抗生素联用能增强后者的抗菌活性 。 克拉维酸 舒巴坦 他唑巴坦

氨基糖苷类抗生素 种类及构效关系 由链霉菌属和小单胞菌属发酵滤液中提取 。 含2个或多个氨基糖分子，1个六元环氨基环醇,以糖苷键结合。

氨基糖苷类抗生素 作用机制 • 依靠其离子的吸附作用，吸附在菌体表面，造成细胞膜的损伤，为杀菌类抗生素 。 抑制mRNA的转录和蛋白合成 细菌核糖体30S小亚基发生不可逆的结合 造成遗传密码子的错读,产生无意义的蛋白质 • 依靠其离子的吸附作用，吸附在菌体表面，造成细胞膜的损伤，为杀菌类抗生素 。 • 通过主动的运输进入胞质内 ，当和细胞壁合成抑制物联合使用时产生协同作用 。

氨基糖苷类抗生素 种类和抗菌活性 种类（按来源分） 抗菌活性 链霉菌属发酵滤液体提取：链霉素(streptomycin)、卡那霉素(kanamycin)、妥布霉素(tobramycin)、核糖霉素(ribsomycin)、巴龙霉素(paromycin)、新霉素(neomyci ） 对需氧革兰阴性杆菌有强大的抗菌活性 。 阿米卡星对钝化酶的稳定性强于庆大霉素和妥布霉素，但对多种革兰阴性菌抗菌活性不及前者 ，临床上可应用于3~4倍剂量弥补其不足 。 奈替米星对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的抗菌活性为其他氨基糖苷类抗生素所不及 。 大观霉素（spectinomycin）和丙大观霉素（trospectomycin sulphate）也为氨基糖苷类抗生素，前者对淋病奈瑟菌敏感，对产酶的耐青霉素淋病奈瑟菌（PPNG）也敏感，对解脲脲原体作用良好 。 由小单胞菌属发酵滤液中提取 ：庆大霉素(gentamycin);、福提霉素(fortimicin) 半合成氨基糖苷类 ：阿米卡星(amikacin)、奈替米星(netilmicin)、地贝卡星(dibecacin)

喹诺酮类抗生素 构效关系和作用机制 喹诺酮类(quinolones)是一组具有潜在抗菌活性的抗生素 。 在萘啶酸基本母环上6位被氟取代,多数7位上有一个哌嗪环 。 作用于DNA旋转酶。该旋转酶(II型拓扑异构酶)在原核细胞DNA复制过程中引入负超螺旋结构,使复制移动时不因张力太大而不能前进。由于药物拮抗了该酶，干扰了细菌DNA复制、修复和重组。

喹诺酮类抗生素 种类和抗菌活性 菌名 抗菌活性 第二代喹诺酮类 喹诺酮类抗生素 种类和抗菌活性 菌名 抗菌活性 第二代喹诺酮类 环丙沙星(ciprofloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin,氟嗪酸)、洛美沙星(lomefloxacin)、氟咯沙星(fleroxacin)、培氟沙星(pefloxacin)、诺氟沙星(norfloxacin,氟哌酸)。 对革兰阴性和阳性细菌均有作用 第三代喹诺酮类 司帕沙星(sparfloxacin)、妥舒沙星(tosufloxacin)、左氟沙星（levofloxacin） 为超广谱类抗生素, 对革兰阳性菌 、MRS、PRSP和肠球菌优于第二代 ，对厌氧菌均有作用 。

大环内酯类抗生素 构效关系 分子结构中具有14~16个原子的大脂肪族内酯环,内酯环的不同位点有甲基和羟基取代物,通常在5位上连接有一个糖苷替代基,有的在3位上连有第二个糖苷基。 作用机制 大环内酯类抗生素可逆结合在细菌核糖体50S大亚基的23S单位上,抑制肽酰基转移酶，影响核蛋白位移,抑制细菌蛋白合成和肽链的延伸。

大环内酯类抗生素种类及抗菌活性 种类 抗菌作用 常用的有红霉素(etythromycin)、柱晶白霉素(kitasamycin)、麦迪霉素(medemycin)、乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin) 。 新一代大环内酯类有克拉霉素(clarithromycin)、罗红霉素(roxithromycin)、地红霉素(dirithromycin)、氟红霉素(flurithromycin)、阿齐霉素(azithrymocin)、罗地霉素(rokitamycin)和米欧卡霉素(miocamycin) 抗菌谱和青霉素相仿 新一代大环内酯类药物具有调节免疫功能、增强单核-吞噬细胞吞噬的功能。

四环素类抗生素 构效关系 本类抗生素均具有四个线性紧连的萘环母核 。6位、7位修饰后的半合成四环素,具有高血液浓度,对某些耐受四环素的菌株有较高的活性 。 作用机制 细菌的30S核糖体亚单位结合,阻滞酰基转移RNA与信使RNA核蛋白体的受位位点的结合,阻滞肽链延伸,抑制蛋白质合成。

四环素类抗生素种类及抗菌活性 菌名 抗菌作用` 立克次体、支原体、螺旋体、阿米巴 为广谱抗生素,抗菌活性的顺序为：米诺环素(minocycline)>多西环素(doxycycline)>美他环素(metracycline)>地美环素(demeclocycline)

氯霉素构效关系、作用机制 氯霉素主要作用于细菌70S核糖体的50S亚基,使肽链延长受阻而抑制蛋白合成，从而抑制细菌的生长。

林可酰胺类构效关系、作用机制 •细菌50S核蛋白体亚基结合,抑制蛋白合成,并可干扰肽酰基的转移, 阻止肽链的延长。 •盐酸林可霉素（lincomycin）、克林霉素（clindamycin）。克林霉素是治疗肺部厌氧菌感染的最佳药物,也是衣原体性传播性疾病的首选药物。

构效关系和作用机制 糖肽类抗生素 一个或多个肽聚糖合成中间产物D — 丙氨酰 — D丙氨酸末端形成复合物，可阻断肽聚糖合成中的转糖基酶、转肽基酶及D-D羧肽酶作用，从而阻止了细胞壁的合成。

糖肽类抗生素 种类及抗菌作用 万古霉素和替卡拉宁 对革兰阳性球菌具有强大的活性, 对MRS非常敏感。 糖肽类抗生素 种类及抗菌作用 万古霉素和替卡拉宁 对革兰阳性球菌具有强大的活性, 对MRS非常敏感。 多黏菌素B和E 对革兰阴性菌有强大的抗菌作用 ，对各类阳性菌均无作用。

磺胺类药物及增效剂 作用机制 种类 竞争性地与二氢叶酸合成酶结合,阻止氨基苯甲酸与二氢叶酸合成酶的结合,使菌体内核酸合成的重要物质辅酶F(四氢叶酸)钝化而导致细菌生长受到抑制。 磺胺甲恶唑(sulfamethoxazole，SMZ),磺胺嘧啶(sulfadiazine,SD)、磺胺甲氧吡嗪(sulfamethoxypyrazine,SMPZ) 多与甲氧苄胺嘧啶组成复合制剂SMZ/TMP，SD/TMP，它们对一些原来耐药的或敏感性较低的菌种呈敏感，抗菌活性可增加数十倍，抗菌范围也扩大，并由抑菌作用变为杀菌作用。

抗分枝杆菌药物 药物名称 第一线药物 异烟肼（isoniazid,INH），利福平（rifampin,RMP） 吡嗪酰胺（pyrazinamide,PZA），乙胺丁醇（ethambutol,EMB） 链霉素（streptomycin,SM）； 第二线药物 对氨基水杨酸（paraaminosalicyclic acid,PAS） 乙硫异烟胺（ethinamade,TH1314）、环丝氨酸（cycloserin,CS） 卷曲霉素（capreomycin,CPM）、卡那霉素（kananycin,KM） 丁胺卡那霉素和利福布丁（rifabutin）

抗分枝杆菌药物 异烟肼 对A群（即快速繁殖菌）作用最强，对D群菌（静止期或休眠期）和C群菌几乎无作用 。 利福平 对代谢旺盛的胞内菌（A群菌）和偶尔突发生长（C群菌）均有抑菌作用。 吡嗪酰胺 B、C群菌 链霉素 A群菌药物