脑恶性肿瘤的的动脉内介入化疗的几个问题 陶晓峰 肖湘生 上海长征医院影像科 2007年12月

一、恶性脑肿瘤目前治疗手段和疗效 1、Incidence 胶质瘤和转移瘤约占脑内恶性肿瘤的90％。胶质瘤和脑转移瘤发生率近年来均呈上升趋势， 而且淋巴瘤病例正逐渐增多。 在美国，每年约有1.5～1.7万胶质瘤病人被发现。胶质瘤占原发脑肿瘤的65％(近三分之二)。其中多数是低分化高级别恶性胶质瘤，预后不佳。

2、Total effect（胶质瘤，淋巴瘤，转移瘤等） 五大治疗手段。 Surgery、 Radiation、 Chemical therapy、 Immune therapy、 Chinese Medicine------ Glioma (5 year alive) ------1.5 year(18 months)

3、动脉化疗现状 Glioma 有效率30－83％。 Lymphoma 有效率 > 90％ Metastatic tumor 有效率60－85％

二、适应症（Applications）和禁忌症 1、KPS评分（Karnofsky Performance Score) KPS评分是一项十分重要的针对脑肿瘤行为状态的评分标准。是由Karnofsky在1955年提出，目前广泛用于临床。

2）适应症和禁忌症 适用症： ⒈失去手术机会的脑肿瘤病人。 ⒉手术后的辅助治疗。 ⒊放疗前治疗。 ⒋手术后复发病人。

禁忌症 动脉化疗唯一的绝对禁忌症是造影剂过敏病人。 相对禁忌症： ①有明显的颅内高压病人。 ②一般情况差，不能耐受手术。 ③年龄超过70岁。 ④行为评分（KPS）<70分。

三、血脑屏障与开放血脑屏障的意义 Brain tumor physiobiology 动脉化疗优势 1、少血供 2、血脑屏障（Blood Brain Barrier,BBB， Blood tumor barrier,BTB） 动脉化疗优势 1、提高了肿瘤内药物浓度。（首过剂量约可增加５～50倍） 2、有利于局部给药。（如开放血脑屏障等） 3、减少了药物对全身系统的毒付作用。

多形性胶质细胞瘤

血脑屏障与脑肿瘤化疗 什么是血脑屏障？ 开放血脑屏障与脑肿瘤化疗 血脑屏障是血管壁一层紧密相连的上皮组织结构。其紧密排列阻挡大分子量水溶性物质通过。 据测定，血脑屏障可通过的最大分子量为 180，而绝大多数化疗药物分子量在200-1200之间 。 开放血脑屏障与脑肿瘤化疗 Raport在1972年最早提出一过性开放血脑屏障的理论) 。 Neuwelt在1988年首先报道临床应用 。 高渗甘露醇开放血脑屏障的机理。

肿瘤种植14天时，鼠脑胶质瘤生长的MRI增强冠状面表现

35天未治疗鼠脑胶质瘤生长的MRI增强表现

经插管介入治疗后大鼠脑胶质瘤变化，可见 病灶中间坏死

静脉化疗35天时肿瘤大小表现

高渗甘露醇开放血脑屏障的意义 有关争议 赞同，反对各述己见。 我们的结果 1、无害。 2、脂溶性化疗药，无需使用。 3、水溶性化疗药，必须要用。

四、常用的动脉化疗药 ⒈卡氮介 其作用机理是抑制DNA和RNA的合成，进而破坏和阻止肿瘤生长。 ⒉MTX 主要作用机理是抑制二氢叶酸还原酶的作用，而阻碍DNA的合成，对S期影响最大。 ⒊顺铂和卡铂 主要是破坏DNA的复制，并能抑制RNA和蛋白质的合成。 ⒋Vp-16 是一种水溶性药物。其作用机理是通过对细胞G2 和S期起细胞毒性作用，降解DNA。 ⒌VM-26 与Vp-16所不同的是VM-26是亲脂性药物，因此可能更适合于治疗中枢神经系统的肿瘤。

五、辅 助 用 药 辅助用药是影响脑肿瘤动脉化疗效果的一个非常重要方面，这点与其它脏器的化疗有明显不同。 目前常用肿瘤化疗的辅助用药有： 高渗甘露醇，血管紧张素和阿片类药物

辅 助 用 药 ⒈甘露醇 原理（略）。 用量150ml～250ml。给药途径是直接动脉给药。 ⒈甘露醇 原理（略）。 其浓度一般为20～25％， 用量150ml～250ml。给药途径是直接动脉给药。 速度1.5～5ml/秒。个别作者用药速度达12ml/秒。

辅 助 用 药 ⒉血管紧张素-Ⅱ 血管紧张素-Ⅱ作用机理是：由于肿瘤内血管壁结构形成不良，缺少平滑肌结构。使用血管紧张素-Ⅱ后，正常组织供血减少，而肿瘤组织血管没有收缩，相应增加了肿瘤血供。在实验和临床中，已发现可提高脑胶质瘤的疗效。 但Terada等认为这一方法只对血供丰富的肿瘤效果好。另外，使用方法较为繁琐，需要有良好的监护。因此其在脑胶质瘤动脉化疗的临床应用价值还有待进一步研究。

辅 助 用 药 3、罂粟碱 是一种阿片类物质，可有效的扩张脑血管，增加局部脑血流。研究发现，此药可增加脑肿瘤局部血流，从而提高了疗效。 用量0.3-0.5mg/Kg。30秒内动脉内注入。

六、插管技术和方法 超选化疗治疗技术。即超过眼动脉水平以上，进行给药化疗。优点：⑴化疗药物有效到肿瘤区内，而减少非肿瘤区的损伤。⑵避免化疗药对视网膜的损害。不足：①血液的层流作用。有人使用舒张期脉冲式注射法可减少层流的发生，结果较为满意。②方法复杂。③费用大，等等。 不少作者仍采用选择性动脉化疗，并有良好效果而并发症没有明显的增加。

七、并发症和毒副作用 动脉化疗最多见最严重的并发症：视网膜损害和视力下降。 Neuwelt 等总结了471 例次使用MTX的动脉化疗结果，并发症和毒副作用总的发生率为20.5％。 中枢神经系统并发症包括：癫痫，脑梗塞，感觉 一过性减退。 非中枢性并发症有：败血症，粒细胞减少，深静脉和肺栓塞，动脉损伤和假性动脉瘤形成，间质肺炎，眼睛并发症等等。死亡率0.6％。

并发症和毒副作用 Williams应用Vp-16和顺铂治疗中枢神经系统肿瘤，发生听力损害60％，经治后都恢复。可选用硫代硫酸盐对抗这一毒副作用。部分病人发生脑白质变性，尤其见于ACNU高剂量应用组。 我科目前治疗50余例病人，100余次治疗，最多一例治疗八次。无一例死亡，无一例永久性眼部损害。一例严重的癫痫发作合并一过性昏迷，白细胞减低2例（需治疗），严重的消化道反应1例。安全性较高。

疗效的评价 完全缓解：病灶消失。症状改善。 部分缓解：病灶缩小50％以上。症状改善。 稳定： 病灶缩小或固定，症状无进展。 稳定： 病灶缩小或固定，症状无进展。 恶化： 病灶增大，症状进一步加重。

病人一。肺癌脑转移。治疗前右侧顶叶转移灶。MRI增强显示，病灶直径约为2.2cm。周围水肿明显。

同一病人，介入化疗后3个月复查。病灶直径缩小为1.0cm。

介入化疗后3个月复查，病灶最大径约4 cm，缩小一半。

肺癌脑转移。治疗前左侧小脑内转移灶。MRI增强显示，病灶直径约为2.7cm。四脑室受压变形。

介入化疗后3个月复查，MRI增强横断面显示，病灶明显缩小，直径约为0.8cm。

同一病人，右上叶前段肺癌(箭头所指)。

同一病人，介入化疗后2个月，病灶明显缩小

总的体会 1、胶质瘤 有效率30-80% 2、淋巴瘤 有效率≥90% 3、转移瘤 有效率≥60%

八、进展和展望 导管技术：超选化疗加脉冲式团注法是减少并发症，提高疗效的最有效的方法。 化疗药物：近年进展不大。第三代铂类抗癌药草酸铂，四氢过氧环磷酰胺的应用前景很大。口服Temozolomde研究发现对胶质瘤有效率达40－50％，目前已进入Ⅱ期临床用。 辅助用药：新一代选择性开放脑肿瘤的血瘤屏障药物的研究有了很大进展。提高脑肿瘤血供的药物正在研究中。

谢谢大家！