帕金森病非运动症状的特征与治疗 滕军放 郑大一附院神经内科 郑大一附院神经退行性疾病研究中心

PD临床表现 — 运动症状 运动症状: 静止性震颤 肌强直 运动迟缓 姿势平衡障碍

PD临床表现 — 运动并发症 症状波动： 异动症： 剂末恶化- 每次用药的有效作用时间缩短，症状随血液药物浓度 剂末恶化- 每次用药的有效作用时间缩短，症状随血液药物浓度 发生波动 “开-关”现象- 症状在突然缓解与加重之间波动，开期常伴异动症 异动症： 剂峰异动症- 出现在血药浓度高峰期（用药1-2小时），与用药过量或多 巴胺受体超敏有关 双相异动症- 剂初和剂末均出现 肌张力障碍- 清晨服药之前出现小腿痛性肌痉挛

帕金森病临床表现 — 非运动 非运动症状: 精神症状： 抑郁、焦虑，认知障碍，幻觉，淡漠，睡眠障碍 自主神经症状： 便秘，体位性低血压，多汗， 性功能障碍，排尿障碍，流涎。 感觉障碍： 麻木，疼痛，痉挛，不安腿综合征， 嗅觉障碍

非运动症状的病理生理机制 多 巴 胺 缺 乏 黑质纹状体 通路 中脑边缘系统 通路 中脑皮层 通路 帕金森病 认知功能障碍 感觉神经功能障碍 J:\artem\L260897\Rochès 11/12/97 非运动症状的病理生理机制 多 巴 胺 缺 乏 黑质纹状体 通路 中脑边缘系统 通路 中脑皮层 通路 4 情感和行为 障碍 记忆力和注意力 障碍 听觉 障碍 视力 障碍 运动障碍 帕金森病 认知功能障碍 感觉神经功能障碍

PD非运动症状的认识过程 2006年3月，欧洲神经病学联盟(EFNS)和国际运动障碍学会发布“晚期PD治疗指南”，关注非运动症状 2006年4月：美国神经病学学会(ANN)发布“PD合并抑郁、精神障碍和痴呆的诊断及治疗指南” 2006年6月：英国国家临床技术研究院将PD非运动症状列为亟需解决的临床问题之一 2009年9月：中国帕金森病治疗指南（修订版） 2010年7月：美国神经病学会“PD非运动症状的治疗指南”

PD非运动症状基本情况 发生率高 识别率低 治疗困难 影响生活质量 ——60%的PD患者具有一项以上的非运动症状 ——25%的患者具有四项以上的非运动症状 ——21%的PD患者以非运动症状起病 识别率低 ——62%的非运动症状没有报告 影响生活质量 ——非运动症状对生活质量的影响可能超过运动症状 治疗困难 ——目前应用的抗PD药物仅对部分非运动症状有效，并能诱发或加重某些非运动症状

PD非运动症状的临床评价 国际运动障碍学会推荐的非运动症状评价量表 总体评价：非运动症状问卷 (NMSQ) 抑郁： Beck抑郁问卷 (BDI) 老年抑郁量表 (GDS) 汉密尔顿抑郁量表 (HAMD) 综合性医院焦虑抑郁量表 (HADS) Montgomery-Asberg抑郁量表 (MADRS) 抑郁自评量表 (SDS) 情感淡漠：情感淡漠量表 (AS) 自主神经功能障碍 　帕金森病自主神经功能障碍量表(SCOPA-AUT)

PD非运动症状的临床评价 精神症状 简明精神病量表 (BPRS) 神经精神症状问卷 (NPI) 阳性与阴性症状量表 (PANSS) 阳性症状量表 (SAPS) 阴性症状量表 (SANS)

非运动症状问卷 (NMSQ) 第一部分：心血管症状 第二部分：睡眠/疲劳 第三部分：情绪/认知 第四部分：知觉障碍/幻觉 第五部分：注意力/记忆力 第六部分：消化系统症状 第七部分：排尿障碍 第八部分：性功能障碍 第九部分：复合症状

非运动症状的病理生理机制

PD主要非运动症状分类 感觉障碍：嗅觉障碍、疼痛 睡眠障碍：入睡困难、维持困难、不宁腿综合征 神经精神障碍 抑郁、焦虑和淡漠 认知功能障碍：MCI、痴呆 幻觉及其他精神症状 自主神经功能障碍 交感神经受损的症状：直立性低血压、少汗 副交感神经受损症状：便秘、尿潴留、阳痿

一、感觉障碍 嗅觉障碍 80%-90%的PD患者存在嗅觉障碍 嗅觉障碍可能发生在运动症状出现之前，具有早期诊断价值 2006年美国ANN “新发PD诊断和预后指南”： 嗅觉功能检测可能有助于鉴别PD和帕金森综合征，明显的嗅觉功能障碍提示为PD，而非帕金森综合征

一、感觉障碍 疼痛 发生率：60%-70% 临床特点：多位于颈部、脊柱旁、腓肠肌、关节痛、全身痛 继发性疼痛：骨关节病变 与症状波动相关的疼痛：剂末现象、异动症、痛性肌张力障碍 PD患者疼痛的处理： 适当加大DA类药物 镇痛剂应用

二、睡眠障碍 入睡困难 睡眠维持困难（睡眠片断化） 日间过度嗜睡 不宁腿综合征（Restless Legs Syndrome，RLS） 快速眼球运动睡眠行为障碍（REM sleep behavior disorder RBD）

二、睡眠障碍 入睡困难和睡眠维持困难 与夜间PD症状有关： ——加用左旋多巴控释片、DR激动剂或COMT抑制剂 与异动症有关： 调整服药时间： ——司来吉兰早、中午服，金刚烷胺下午4点前服 加用镇静催眠药

二、睡眠障碍 日间过度嗜睡(EDS) 发生机制： 严重程度评定：Epworth 睡眠量表(≥10分提示EDS) 治疗： ——部分是夜间失眠的补偿 ——部分与药物有关 ——部分与抑郁和认知功能障碍有关 严重程度评定：Epworth 睡眠量表(≥10分提示EDS) 治疗： ——停用对睡眠有影响的药物 ——鼓励患者增加活动 ——应用莫达非尼

二、睡眠障碍 不宁腿综合症(RLS) 发生率：PD患者约为正常人的两倍 临床特点 评价标准：RLS严重程度评分(IRLS) 治疗 ——强烈的活动下肢的冲动、下肢不适感 ——休息或静止状态下症状加重 ——夜间症状加重 评价标准：RLS严重程度评分(IRLS) 治疗 ——首选多巴胺受体激动剂或左旋多巴 ——次选加巴喷丁、鸦片类药物、氯硝西泮

二、睡眠障碍 REM睡眠期行为障碍(RBD) 临床表现：REM睡眠期生动的梦境，伴肢体活动 发生率：约为1/3，可先于运动症状出现 治疗 ——停用三环类抗抑郁药和思来吉兰 ——氯硝西泮可能是控制RBD最有效的药物 (睡前0.25-1.0mg) ——褪黑素(睡前3-12 mg) ——左旋多巴和多巴胺受体激动剂可能有效

三、精神症状 精神障碍 抑郁 焦虑 精神症状 认知功能障碍

三、精神症状 抑郁 发生率：约10-45% 依次停用抗胆碱能药物、金刚烷胺、MAO-B抑制剂、DR激动剂 三环类抗抑郁药：阿米替林可能用于治疗PD相关抑郁症状（ANN指南，C级） SSRIs和其他新型抗抑郁药物：副作用发生率可能低于三环类抗抑郁药 尚无足够证据支持经颅磁刺激和电抽搐疗法对PD相关抑郁的疗效（ANN指南，U级）

三、精神症状 焦虑 发生率：约40% 临床表现 治疗 ——可表现为广泛性焦虑症、社交焦虑和惊恐发作 ——与运动症状波动关系密切，66%的症状波动患者存在焦虑， 大部分发生在“关”期 治疗 ——“关”期焦虑症患者多巴胺能药物治疗有效 ——抗焦虑药物，如SSRIs、苯二氮卓类 ——丘脑底核DBS能有效控制焦虑症状

三、精神症状 情感淡漠 症状特点 评定量表 治疗 ——是PD特征性的表现 ——可以与抑郁同时出现，也可单独出现 ——情感淡漠评定量表（apathy rating scale） ——情感淡漠症状清单（apathy inventory） 治疗 ——利地林 ——安非拉酮 ——多巴胺受体激动剂

三、精神症状 精神障碍 临床表现 ——视幻觉： 发生率约40%，常为人物、动物等非恐怖的影像 ——妄想： 怀疑配偶不忠、亲属偷窃自己财物 发病机制 ——与PD本身有关：杏仁核和海马旁回病变 ——药物副作用 ——继发于认知功能障碍

三、精神症状 精神障碍 一般治疗 ——控制诱因 感染和代谢性疾病、体液/电解质失衡、睡眠障碍 ——减少多药合用 抗抑郁剂、抗焦虑药物、镇静催眠药物 ——减少抗PD药物 停药顺序：抗胆碱能药物——金刚烷胺——思来吉兰 ——DR激动剂——L-dopa

三、精神症状 精神障碍 药物治疗 ——增加非典型抗精神病药物 ——典型抗精神病药物 可加重PD症状，不推荐 氯氮平：ANN指南B级推荐，应监测血常规和肝功能 奎硫平：ANN指南C级推荐 奥氮平和利培酮：不推荐 ——典型抗精神病药物 可加重PD症状，不推荐

三、精神症状 轻度认知功能障碍 认知功能障碍 PD-MCI定义为PD患者至少一项认知功能评分较正常水平改变≥1.5个标准差，但尚不足以诊断为痴呆 发生率约为21% 62%的PD-MCI患者在4年内发展为PDD

三、精神症状 PDD概念：指临床确诊的PD患者，在病程中出现痴呆 PDD流行病学： 帕金森病痴呆（PD with Dementia，PDD） 患病率20-40%，为一般人群4-6倍 累积患病率48-78% 男性、高龄、受教育程度低、经济条件差、病程长、病情程度重、伴抑郁/精神异常，痴呆发生率高

三、精神症状 帕金森病痴呆（PD with Dementia，PDD） PDD临床特征 运动症状： 以震颤为主者较少发生痴呆 以强直、姿势、步态障碍者多见 认知功能障碍：以皮质下痴呆为特征 ——执行功能障碍、注意力下降 ——视空间辨别能力减退 ——言语功能、定向力相对保留 精神症状： ——视幻觉是PDD最突出症状 ——抑郁淡漠是PDD常见情感障碍

三、精神症状 PDD诊断步骤 帕金森病痴呆（PD with Dementia，PDD） 首先是确定出现痴呆前1年已存在原发性PD为前提 具体诊断条件为： 根据UK脑库标准确诊PD 确立PD在前，痴呆在后，时间1年 存在认知功能受损，MMSE≤25分 通过对照料者访问或问卷确定日常生活能力受损 两种以上认知受损：注意、执行、视空间、记忆力等

三、精神症状 PDD鉴别诊断 帕金森病痴呆（PD with Dementia，PDD） DLB（Dementia with Lewy Bodies，DLB） 早期出现精神异常，尤其是幻觉，PD样表现，疾病进展累及记忆力 言语障碍出现较晚 静止性震颤发生率为20-50% 早期出现步态异常 对DA类药物疗效不一，抗精神药物有效

三、精神症状 PDD鉴别诊断 AD（Alzheimer’s Disease，AD） 明显记忆力↓，精神异常在疾病后期出现 帕金森病痴呆（PD with Dementia，PDD） PDD鉴别诊断 AD（Alzheimer’s Disease，AD） 明显记忆力↓，精神异常在疾病后期出现 早期出现全面记忆力↓，进展为失语、言语错乱 静止性震颤、强直、步态异常在疾病末期出现 对DA类制剂无效

三、精神症状 认知功能障碍治疗策略(ANN指南，2006) 证据分析结论： 推荐： ——对PDD患者，卡巴拉汀很可能能够改善认知功能，但改善的程度为中等，而且有可能加重震颤（两项2级证据） ——对PDD患者，多奈哌齐很可能能够改善认知功能，但改善的程度为中等（一项1级研究和一项2级研究） ——尚无足够证据支持或否定吡拉西坦的疗效(U级) 推荐： ——可以考虑给予多奈哌齐治疗PDD (B级) ——可以考虑给予卡巴拉汀治疗PDD (B级) Miyasaki JM, et al. Neurology, 2006, 66:996-1002

三、精神症状 认知功能障碍治疗策略(EFNS指南，2006) 停用可能加重认知功能损害的药物： 加用胆碱酯酶抑制剂： ——抗胆碱能药物（B级） ——金刚烷胺（C级） ——三环类抗抑郁药（C级） ——托特罗定和奥昔布宁（C级） ——地西泮（C级） 加用胆碱酯酶抑制剂： ——卡巴拉汀（A级） ——多奈哌齐（C级） ——加兰他敏（C级） ——考虑到他克林的肝毒性，不推荐其用于PDD的治疗 Horstink M, et al. Eur J Neurol, 2006, 13:1186-202

四、自主神经功能障碍 胃肠道功能障碍 排尿障碍 直立性低血压 出汗异常 性功能障碍

四、自主神经功能障碍 发生机制 中枢机制 外周机制 ——迷走神经背核、疑核等自主神经核团损伤 ——副交感胆碱能神经功能障碍：口干、便秘、尿潴留、性功能障碍 ——交感肾上腺素能功能障碍：直立性低血压 ——交感胆碱能功能障碍：出汗减少

四、自主神经功能障碍 便秘 发生率：约70% 临床特点 治疗 ——可能发生在运动症状之前 ——对多巴胺能药物反应差 ——停用抗胆碱药物 ——非药物治疗：增加饮水、高纤维食物、增加活动 ——使用软便剂、缓泻药、乳果糖等 ——加用多潘立酮

四、自主神经功能障碍 吞咽困难和流涎 吞咽困难 ——一般发生在疾病晚期 ——可导致窒息和误吸 ——处理：软食、流质饮食，必要时胃造瘘手术 ——主要原因为吞咽减少 ——可使用抗胆碱能药物，如甘罗溴铵

四、自主神经功能障碍 排尿异常 逼尿肌活性增高：尿频、尿急、夜尿 处理： 逼尿肌活性降低：小便起始困难、膀胱排空障碍、漏尿症 ——睡前避免饮用咖啡、限制睡前水分摄入 ——加用外周抗胆碱药：奥昔布宁、托特罗定 ——加用鼻内去氨基精加压素喷雾剂 逼尿肌活性降低：小便起始困难、膀胱排空障碍、漏尿症 处理：α受体阻滞剂，如特拉唑嗪，睡前服

四、自主神经功能障碍 排尿异常的处理流程 是 否 尿频、尿急、夜尿、尿失禁 寻找并处理感染 膀胱残余尿量测定 <100 ml 教会患者自我间歇导尿 外周抗胆碱药物 好 转 ？ 是 持续监测膀胱残余尿量 否 排尿异常的处理流程 Winge K, et al. Mov Disord, 2006, 21(6):737-45.

四、自主神经功能障碍 体位性低血压 发生率：约50% 非药物治疗 ——避免加重因素：饱餐、饮酒、高温、药物（包括左旋多巴和DR激动剂 ） ——增加钠盐摄入 ——抬高床头10-30度 ——穿弹力丝袜 ——仅餐后血压降低者，应鼓励少食多餐

四、自主神经功能障碍 体位性低血压 药物治疗 ——米多君（管通）：兴奋外周α肾上腺素受体，起始剂量2.5 mg/日（EFNS指南A级推荐） ——监测血压，防止出现卧位高血压

四、自主神经功能障碍 出汗异常 临床表现：大部分为多汗，少数为少汗 发病机制：可能与下丘脑损伤有关 症状特点 治疗 ——症状波动的患者更易出现 ——大部分发生在“关”期，少部分发生在“开”期 治疗 ——减少症状波动 ——加用抗胆碱能药物

四、自主神经功能障碍 性功能障碍 大多数表现为性功能减退 ——加用昔多芬（伟哥）（ EFNS指南A级推荐） ——加用多巴胺受体激动剂：阿普吗啡和培高力特 少数为性功能亢进 ——停用多巴胺受体激动剂 ——症状严重者可加用抗精神病药物

美国神经病学会2010公布 ——关于PD非运动症状治疗指南 Neurology 2010；74；924-931 白天过度嗜睡 ——使用莫达非尼治疗PD患者EDS的主观症状（A级推荐） ——尚无足够证据支持或否定患者从事某些睡眠会导致危险的活动（如开车）时采用莫达非尼治疗能否提高安全性（U级推荐） ——服用莫达芬尼可能改善患者对睡眠的主观感觉，但对客观睡眠指标并无改善作用

美国神经病学会2010公布 ——关于PD非运动症状治疗指南 Neurology 2010；74；924-931 勃起功能障碍 ——使用枸橼酸西地那非（伟哥）治疗PD 患者的勃起功能障碍（C 级推荐） 便秘 ——可以考虑使用等渗性聚乙二醇治疗PD患者的便秘（C级推荐） ——尚无足够证据支持或否定使用肉毒杆菌毒素治疗PD患者伴发的便 秘（U级推荐）

美国神经病学会2010公布 ——关于PD非运动症状治疗指南 Neurology 2010；74；924-931 体位性低血压 ——尚无足够证据支持或否定PD患者体位性低血压的治疗方案（U级推荐） 尿失禁 ——尚无足够证据支持或否定PD 患者尿失禁的治疗方案（U级推荐） 失眠 ——尚无足够证据支持或否定左旋多巴对不受运动症状影响的客观睡眠指标的作用（U级推荐） ——尚无足够证据支持或否定褪黑素对睡眠质量的作用（U级推荐）

美国神经病学会2010公布 ——关于PD非运动症状治疗指南 Neurology 2010；74；924-931 睡眠中周期性肢体活动（PLMS） ——应考虑使用左旋多巴/卡比多巴（息宁）治疗PLMS（B级推荐） ——尚无足够证据支持或否定非麦角类多巴胺受体激动剂对RLS和PLMS的疗效（U级推荐） 疲劳 ——可以考虑使用哌醋甲酯治疗PD患者伴发的疲劳症状（C级推荐）

美国神经病学会2010公布 ——关于PD非运动症状治疗指南 Neurology 2010；74；924-931 REM睡眠期行为障碍 ——尚无足够证据支持或否定REM睡眠期行为障碍的治疗方案（U级推荐） 焦虑 ——尚无足够证据支持或否定PD 患者伴发焦虑的治疗方案（U级推荐）

小结与展望 更多的关注非运动症状，提高识别率 开发效度和信度更好的评价量表 获得更多RCT证据，指导临床工作 神经保护治疗

Thanks！