钟大放 中国科学院上海药物研究所 2011-9-26，上海 药物缓控释新制剂 药代动力学研究 钟大放 中国科学院上海药物研究所 2011-9-26，上海

报告内容 1 临床药代动力学研究方案设计 2 研究内容 3 数理统计和结果分析 2

相关指导原则 国家药典委员会. 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则. 中华人民共和国药典，2010年版，二部，附录195-199 国家食品药品监督管理局，化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则，2005 US FDA, Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for industry: bioavailability and bioequivalence studies for orally administered drug products：general considerations. www.fda.gov/cder/ guidance/index.htm, 2003 3 3

相关指导原则（续） European Medicines Agency. Guideline on the investigation of bioequivalence. ww.ema.europa.eu/ docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/01/WC500070039.pdf, 2010 The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, Human Medicines Evaluation Unit, Committee for Proprietary Medicinal Products. Note for guidance on modified release oral and transdermal dosage forms: Section II (Pharmacokinetic and clinical evaluation). www.eudra.org/emea.html, 1999 4 4

第一部分 临床药代动力学研究方案设计 5

试验设计的一般原则 试验的数目和试验设计依赖于药物的物理化学特性、药动学性质和组成的比例，因此必须说明相应的理由。 可能需要说明线性药动学、需要进行餐后和空腹状态试验、需要进行对映体选择性分析以及对额外剂量的豁免。 设计试验的方式应该能够从其他影响因素中区分出制剂的影响。 6

标准设计 如果比较两种制剂，则推荐随机、双周期、双顺序的单剂量交叉试验。 应通过洗净期来分开给药周期，洗净期应足以确保在所有受试者第二周期开始时药物浓度低于生物分析定量下限。通常为达到这一要求至少需要7个消除半衰期。 7 7

备选设计 在某些情况下，只要试验设计和统计分析足够完善，可以考虑备选的良好试验设计，例如对于半衰期非常长的物质采用平行试验，以及对药动学性质高度变异的药物采用多次给药试验。 当由于耐受性原因不能在健康受试者进行单剂量试验，并且对患者不适于进行单剂量试验时，可以接受对患者进行多剂量试验。 8 8

参比药品 必须引用参比药品的资料，该药品已经在中国获得上市授权，具有全面的资料。申请者应该对参比药品的选择说明理由。 对于仿制药品申请，受试药品通常与可从市场获得的参比药品相应的剂型比较。该药品已有多个上市剂型时，如果能在市场上获得，推荐使用该药品最初批准的剂型（它被用于临床药效学和安全性试验）作为参比药品。 9 9

缓控释制剂 开发缓控释剂型的理由是，药物/代谢物的药理学/毒理学响应与系统暴露之间存在相关性。 在大多数情况下，缓控释制剂的目标是药物和/或代谢物达到与常释制剂相似的总暴露（AUC）。 这并不必然意味着给予相同的标示剂量（缓控释制剂可能有不同的生物利用度）。 10 10

评价的原则 为了表征缓控释制剂的体内行为，通过生物利用度试验考察吸收的速度和程度，药物浓度的波动，药物制剂引起的药动学变异，剂量比例关系，影响缓控释药物制剂的因素以及释放特征的意外风险（例如剂量突释）。 这些试验主要是测定活性物质和/或代谢物的浓度，在少数情况下，也可以同时进行一些急性药效作用的观察。 参比制剂为已经上市的相同活性成份的常释制剂。上述研究既可以在健康志愿者，也可以在患者进行。在多次给药试验时，应证明已经达到稳态。 11 11

评价的参数 需要进行单次和多次给药的药动学试验，通过与常释制剂比较，来评价缓控释制剂药物吸收的速度与程度。 药物波动研究，应在多次给药达稳态后进行。 通过比较研究，来证实缓控释制剂具有符合要求的释放特性，通过与常释制剂比较，其“峰谷”浓度波动较低或与之相似，并具有相似的药物暴露量。 在该研究中，主要观察的药动学参数为AUC, Cmax, Cmin，以及其他反映血药浓度波动的参数Cmax/Cmin等。 12 12

剂量与效应的一致性 当有多个规格时，应进行剂量效应一致性研究。应该根据药物的药动学特性，提供必要的数据。 如果药物呈线性药动学特征，必需确定缓控释制剂的一个剂量水平在多次给药后的药物总暴露量与常释制剂近似。 如果药物在治疗血浆浓度范围内呈非线性药动学特征，则有必要在多次给药条件，进行缓控释制剂和常释制剂最高剂量和最低剂量的比较。 在所有情况下，缓控释释剂所有规格的剂量与效应一致性都应充分说明。 13 13

举例：司他夫定缓释片人体生物等效性试验 本试验分为单次给药的人体生物等效性试验和多次给药的人体生物等效性试验，采用双周期交叉试验设计，清洗期为一星期。 单次给药：受试者单次空腹口服受试制剂50 mg或参比制剂40 mg，采集不同时间点血浆样本； 多次给药：受试者空腹口服受试制剂每日一次，每次50 mg或参比制剂每日2次，每次20 mg，连续6天，于第6天采集不同时间点血浆样本。 采用 LC/MS/MS 法测定健康男性受试者口服受试制剂和参比制剂后血浆中司他夫定的浓度。 14 14

举例：司他夫定缓释片人体生物等效性试验 受试者例数：20例 受试制剂：司他夫定缓释片，规格：50 mg/片，东北制药总厂，批号 20060101。 参比制剂：沙之(司他夫定胶囊)，规格：20 mg/粒，东北制药总厂，批号20060102。 评价指标：单次给药：Cmax, Tmax, t1/2, AUC0-t, AUC0-∞, MRT；多次给药：Cmax, Cmin, Cav, Tmax, AUCss, AUC0-∞, DF 生命体征、体检、不良事件/反应、实验室检查结果等。 15 15

试验结果 16 16

试验结果 17 17

试验结果 20名受试者单次口服受试制剂与参比制剂后药动学参数 参数 受试制剂 参比制剂 Cmax (ng/ml) 256 ± 69 666 ± 149 Tmax (h) 5.35 ± 1.04 0.96 ± 0.48 AUC0-t (ng·h/ml) 1903 ± 323 1810 ± 338 AUC0-∞ (ng·h/ml) 2011 ± 339 1830 ± 343 t1/2 (h) 5.17 ± 2.78 1.76 ± 0.29 MRT(h) 8.26 ± 0.67 2.74 ± 0.36 18 18

试验结果 19 19

试验结论 缓释制剂的口服生物利用度低于普通制剂，约为80%，但如果按50 : 40调整口服剂量，则两者AUC符合生物等效性标准。 受试制剂的Cmax低于参比制剂，Tmax慢于参比制剂。 单次或多次给药后，受试制剂与参比制剂的AUC比值均大于80%，可判定受试制剂司他夫定缓释片具有明显的缓释特征，亦符合对缓释制剂吸收程度的要求。 20 20

研究内容 第二部分 21

一般要求 缓释、控释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在单次给药与多次给药两种条件下进行。 进行该类制剂生物等效性试验的前提是应进行至少3种溶出介质的两者体外溶出行为相似性比较。 22 22

单次给药双周期交叉试验 目的：在受试者空腹条件下，比较受试制剂与参比制剂的吸收速度和程度，确认受试缓释、控释制剂与参比制剂是否为生物等效，并具有缓释、控释特征。 受试者要求与选择标准：同普通制剂 参比制剂：一般应选用国内外上市的同类缓释、控释制剂主导产品。若系创新的缓控释制剂，则应选择国内外上市的同类普通制剂主导产品 试验过程：同普通制剂单次给药 23 23

单次给药双周期交叉试验 提供数据 列出各受试者的血药浓度-时间数据、血药浓度平均值与标准差，列表并作图 计算各受试者药动学参数并给出平均值与标准差，包括Cmax, Tmax, AUC0-t, AUC0-, 相对生物利用度F，平均滞留时间MRT等 临床报告、副作用和不良反应与普通制剂要求相同 24 24

单次给药双周期交叉试验 生物等效性评价 若受试缓控释制剂与参比缓控释制剂比较，AUC和Cmax符合生物等效性要求，Tmax统计上无显著性差异，则认为两种制剂生物等效 若受试缓控释制剂与普通制剂比较，AUC符合生物等效性要求（同普通制剂生物等效性评价），则认为吸收程度生物等效；若Cmax明显降低，Tmax明显延长，则表明受试制剂有缓释特征 25 25

多次给药双周期交叉试验 目的：研究受试缓控释制剂与参比制剂多次给药达稳态的药物吸收速度与程度，以及稳态血药浓度的波动情况。 受试者要求及选择标准：同单剂量项下要求，可继续用单剂量的受试者 受试者至少为18~24例，必要时可以适当增加 参比制剂同单次给药 26 26

多次给药双周期交叉试验 试验设计及过程 采用随机交叉试验设计方法，多次服用受试制剂与参比制剂 对于受试制剂，采用拟定的用药剂量和方案 每日1次用药的制剂，受试者应在空腹10小时后，晨间服药，服药后继续禁食2~4小时 每日2次的制剂，首剂应空腹10小时以后服药，服药后继续禁食2~4小时，第二次应在餐前或餐后2小时服药，服药后继续禁食2小时 以普通制剂为参比制剂时，一般应与缓控释受试制剂每日总剂量相等 27 27

多次给药双周期交叉试验 取样点的设计 连续服药时间至少经过7个消除半衰期后，连续测定3天的谷浓度（Cmin），以确定血药浓度是否达稳态 取样点应安排在不同天的同一时间，一般为清晨，以抵消时辰的影响 达稳态后，在最后一个剂量间隔内，参照单次给药采样时间点设计，保持足够采样点 测定该间隔内稳态血药浓度-时间数据，计算药动学参数Cmax, Tmax, Cav, AUCss等 28 28

药动学数据处理 列出各受试者的血药浓度-时间数据、血药浓度平均值与标准差，列表并作图 求出个受试者的药动学参数Cmax, Cmin, Tmax, Cav, AUCss, 以及各参数的平均值和标准差 Cmax和Tmax取实测值，Cmin按最后一剂量服药前与 时间实测谷浓度的平均值计算，AUCss按梯形法计算 稳态平均血药浓度 Cav = AUCss /  血药浓度的波动度 DF = (Cmax – Cmin)/Cav  100% 29 29

影响因素：食物和昼夜节律 主药相同的不同缓控释制剂可能与食物相互作用不同。因此，出于安全性和有效性考虑，应进行食物对口服缓控释制剂生物利用度影响的观察。 进行食物对药物生物利用度影响的最佳试验条件，是在进食预定的高脂饮食后立即服药。评价参数除AUC和Cmax外，还建议进行缓控释性质的比较。 如果发现食物有显著影响，则申请者应提供进餐时的调整后的推荐剂量。 考虑到昼夜节律的不同，建议在稳态下获得24小时的血药浓度曲线。 30 30

其他影响因素 如果缓控释制剂与影响胃肠道生理的药物合用，应进行该状态下的缓控释特性研究。 如果缓控释制剂拟用于胃肠道功能有改变的病人，应在该人群进行缓控释制剂的相关研究。 如果缓控释制剂含有比常释制剂更高的剂量，意外释放（如突释）可能导致不能接受的高剂量的药物暴露，应避免这种意外释放的可能性。 如果缓控释制剂拟用于常释制剂尚未应用的人群时，应进行该人群的药动学研究。 31 31

相同剂型的受试与参比制剂比较 如果两种药品在释放控制辅料或机制上不同，但体外溶出曲线相似，使用区分性检验并具有相同的释放行为，则可认为这些产品属于相同类别剂型。若生物等效性成立，即可认为基本相似。 如果两种药品在释放控制辅料或机制上不同，且体外溶出曲线也不同，则应考虑进行临床试验，除非在罕见的情况下能够证明生物等效性。 32 32

第三部分 数理统计和结果分析 33

缓释制剂的生物等效性 根据单次和多次给药试验，可以认为缓释制剂生物等效，如果设计的试验证明： 受试制剂与参比制剂的缓释特性相同； 受试制剂中的活性物质没有意外突释； 受试制剂和参比制剂在单剂量和稳态下行为都相同； 预定的高脂餐后进行单次给药，受试制剂和参比制剂受食物影响的体内行为相似。 34 34

生物等效性试验的制剂规格 在缓释制剂单剂量有多个规格时，需要对每个规格进行空腹单剂量试验。如果满足常释制剂生物等效性试验外推的相同标准（线性药动学，相同的定性组成等），稳态试验可仅在最高规格进行。 对于一种药品的多种单位制剂显示多规格线性药动学的情况，在空腹下进行最大规格单次给药试验即足够，只要小规格的组成与最大规格成比例，制剂含有相同的颗粒，且溶出曲线可以接受。 35 35

药代动力学参数与统计分析 生物等效性的评价是基于受试/参比制剂有关参数的群体几何均值比的90%置信区间。该方法相当于双向单侧检验，其零假设是在5%显著性水平的生物不等效。 应采用方差分析法考察药动学参数。在分析前应该对数据作对数转换。从方差分析模型获得对数坐标上制剂间差异的置信区间。然后将这一置信区间转换回去，获得原来坐标上期望的置信区间。不能接受非参数分析。 应该在试验计划中预先定义用于该分析的精确模型。统计分析应该考虑可以合理假定对响应变量有影响的方差来源。在方差分析中使用的各项通常是序列、序列内受试者、周期和制剂。 36 36

药代动力学参数与统计分析 根据AUC, Cmax 和 Cmin，以及与常释制剂相似的统计分析步骤，评价生物等效性。 任何放宽接受标准都应在临床试验计划中预先确定。申请者应该从临床角度说明理由。 对于迟释制剂，应采用与常释制剂相同的主要参数和统计方法评估生物等效性，强调迟释特点。 由于食物可能影响肠溶包衣制剂中的活性物质吸收，所以必须进行餐后生物等效性试验。 37 37

举例：比较他克莫司缓释胶囊和普乐可复胶囊肝移植术后患者药代动力学研究 本试验为多中心、随机、开放、平行对照的临床试验。受试者按1: 1的比例随机分成MR4组和普乐可复®组，MR4组由普乐可复治疗转换为MR4治疗，在试验第0天，第1天和第84天（5天）进行三次24小时的药代动力学研究 肝移植患者，术后时间不短于6个月不超过24个月。 83例，男性70例，女性13例，年龄在18-70岁之间。 接受普乐可复®或普乐可复®合并骁悉（MMF）为基础的免疫治疗。 入组前2周至试验基线，普乐可复®维持原剂量。 38 38

试验计划 试验药品：他克莫司缓释胶囊（MR4），规格：0.5 mg/粒，1 mg/粒，5 mg/粒，安斯泰来制药（中国）有限公司 给药剂量及方式：试验第0天继续服用普乐可复®两次；试验第1天早开始按前一日普乐可复日剂量1: 1转换口服MR4，每天1次，以后给药剂量根据血药谷浓度进行剂量调整，血药谷浓度目标值为2 ~ 10 ng/ml。 药动学评价指标：Cmax, Tmax, C24, Cav, AUC0-24, DF 数据处理和统计：非室模型计算24 h内各药动学参数；对AUC0-24和C24进行相关性分析；计算受试者服用MR4和普乐可复®后主要参数C24、Cmax和AUC0-24的几何均值比及其90%置信区间。 39 39

患者药代动力学采血方案 PK1（第0天，普乐可复®）：早晨服药前5分钟及服药后0.5，1，2，3，4，6，8，12，12.5，13，14，15，16，18，20，24小时共17个时间点从静脉采血各2 ml，共采血34 ml； PK2（第1天，MR4）：采集早晨服药后0.5，1，2，3，4，6，8，12，14，16，20，24小时共12个时间点静脉血各2 ml，共采血24 ml； PK3（第84天，MR4）：采集早晨服药前5分钟和服药后0.5，1，2，3，4，6，8，12，14，16，20，24小时共13个时间点静脉血各2 ml，共采血26 ml。 40 40

试验结果 83名患者试验服用普乐可复（第0天）、服用MR4（第1天）和服用MR4（第84天）后他克莫司的平均全血药物浓度时间曲线 41

试验结果 他克莫司的药动学参数 参数 第0天 （n = 83） 第1天 (n = 83) 第84天 (n = 81) Tmax (h) 1.7 ± 1.1 2.8 ± 2.7 2.4 ± 1.0 Cmax (ng/ml) 11.3 ± 6.2 10.4 ± 5.4 8.96 ± 4.31 C24 (ng/ml) 4.26 ± 1.96 3.72 ± 1.67 3.31 ± 1.47 AUC0-24 (ng·h/ml) 136 ± 59 130 ± 59 113 ± 44 0.1 mg/kg_AUC0-24 (ng·h/ml) 259 ±146 246 ± 139 201 ± 193 DF（%） 114 ± 56 122 ± 55 118 ± 51 42 42

试验结果 主要药动学参数比值及其90%置信区间 参数 第84天/第0天 MR4/普乐可复® 90%置信区间 AUC0-24 83% 77%～90% Cmax 81% 74%～90% C24 78% 72%～85% 0.1 mg/kg_AUC0-24 72% 66%～79% 第1天/第0天MR4/普乐可复® 95% 92%～97% 92% 87%～98% 87% 83%～91% 43 43

AUC0-24与 Cmax相关性分析 44 44

试验结论 第1天/第0天：MR4与普乐可复®相比，Cmax, C24和AUC0-24均在80-125%的等效性范围内，说明按1: 1剂量比由普乐可复®转换至MR4是合理的。 第84天/第0天：MR4与普乐可复相®比较，Cmax, C24和AUC0-24部分落在80-125%的等效性范围内，说明按1: 1剂量比由普乐可复®转换至MR4后，与普乐可复®相同，MR4的给药剂量应根据血药浓度监测结果进行调整。 服用MR4时AUC0-24与C24和相关性与服用普乐可复®时相似，说明普乐可复®的血药浓度监测方案同样适用于MR4。 45 45

要点总结 开发缓释、 控释制剂的理由与目标 缓控释制剂与常释制剂可能生物利用度不同 选择适当的参比制剂和规格 进行充分的体外溶出度评价 单次给药和多次给药达稳态后的药动学分析 时辰周期影响，进餐影响，防止突释 在患者人群进行的试验 对结果进行充分的分析 46 46

致 谢 中国科学院上海药物研究所 张逸凡副研究员 陈笑艳研究员 第四军医大学西京医院（司他夫定临床试验） 致 谢 中国科学院上海药物研究所 张逸凡副研究员 陈笑艳研究员 第四军医大学西京医院（司他夫定临床试验） 北京大学人民医院、天津市第一中心医院、浙江大学医学院第一附属医院、复旦大学附属中山医院、第二军医大学附属长征医院、上海交通大学附属仁济医院、中国医科大学第一附属医院（他克莫司临床试验） 47