第三章 畸变染色体引起的疾病 chromosomal disorder

第一节 染色体病概况 染色体病（chromosomal disorder):染色体数目或结构异常引起的疾病 第一节 染色体病概况 染色体病（chromosomal disorder):染色体数目或结构异常引起的疾病 分类：常染色体病、性染色体病和染色体异常的携带者

染色体病在临床上和遗传上一般有如下特点： 染色体病患者均有先天性多发畸形（包括特殊面容）、生长、智力或性发育落后、特殊肤纹 绝大多数染色体病患者呈散发性，这类患者往往无家族史 少数染色体结构畸变的患者是由表型正常的双亲遗传而得，这类患者常伴有家族史。

一、染色体病的发生率 染色体异常发生率 怀孕3个月以内流产 母龄＞35岁的胎儿 活 产 儿 异常核型(总) 数目异常 结构异常平衡   怀孕3个月以内流产 母龄＞35岁的胎儿 活 产 儿 异常核型(总) 数目异常 结构异常平衡 结构异常不平衡 50% 96％ — 4％ 2% 85％ 10％ 5％ 0.625% 60％ 30％

二、染色体分析的临床指征 “三联征”患者 性发育异常 生育异常 染色体结构异常家族史 高龄孕妇（大于35岁） 有致染色体畸变因素接触史者

第二节 常染色体病 常染色体病（autosomal disease） ：由常染色体数目或结构异常引起的疾病 第二节 常染色体病 常染色体病（autosomal disease） ：由常染色体数目或结构异常引起的疾病 包括：三体综合征、单体综合征、部分三体综合征、部分单体综合征和嵌合体等

一、Down综合征 是发现最早、最常见、也是最重要的染色体病 具有母亲生育年龄偏大和单卵双生的一致性两个特点 1866年由英国医生J Down首先描述，故命名为Down综合征(Down Syndrome，DS，OMIM #190685)

新生儿与胎儿中Down综合征的发生率与母龄关系 母亲年龄 发 生 率 出 生 时 羊水(16周) 绒毛(9-11周) 15~19 1/1250   20~24 1/1400 25~29 1/1100 30 1/900 31 32 1/750 33 1/625 1/420 34 1/500 1/325 35 1/350 1/250 1/240 36 1/275 1/200 1/175 37 1/225 1/150 1/130 38 1/120 1/100 39 1/140 1/75 40 1/60 41 1/85 1/40 42 1/65 1/45 1/30 43 1/50 1/35 1/25 44 1/20 ≥ 45 1/10  

发生率 新生儿的DS发生率约为1/1000～2/1000 表型特征 主要表现为智力低下、发育迟缓和特殊面容

Down综合征的临床特征 特征 频率(％) 斜眼裂 82 颈部皮肤松弛 81 腭窄 76 身材矮小 75 多动 73 鼻梁扁平 68 第1、2趾间距宽 手短而宽 64 颈短 61 齿畸形 内眦赘皮 59 第5指短 58 张口 第5指内弯 57 Brushfield斑 56 舌有沟 55 通贯掌 53 耳廓畸形 50 舌外伸 47  

患者的平均寿命约为30岁。50％的患儿在5岁前即死亡。其他年龄组的死亡率比一般人群高5—6倍。只有8％的患者活过40岁，2.6％活过50岁。 患儿的智商通常在25－50之间 患者的平均寿命约为30岁。50％的患儿在5岁前即死亡。其他年龄组的死亡率比一般人群高5—6倍。只有8％的患者活过40岁，2.6％活过50岁。 先天性心脏病和消化管畸形以及抗感染能力的降低程度，因为这些正是患者死亡的主要原因。 此外，患者白血病的发病率为普通人群的15倍，也是患者死亡原因之一。

Down综合征的遗传分型 游离型 核型 47，XX（XY），+21 产生原因 生殖细胞形成过程中减数分裂时21号染色体不分离 产生原因 生殖细胞形成过程中减数分裂时21号染色体不分离 （母方的病例约占95％，另5％见于父方，且主要为第一次减数分裂不分离）

易位型可以是D/G易位，也可以是G/G易位。

D/G易位型21-三体的发病原因： 核型： 平衡易位携带者核型： （1）55%为新发生的，在形成配子时21号、14号染 色体发生罗伯逊易位。 46，XX（XY），-14，+t（14；21）（q11；q11） （2）45%是由平衡易位携带者遗传而得。 平衡易位携带者核型： 45，XX（XY），－14，-21，+t（14；21）（q11；qll）

染色体平衡易位携带者及其子女核型图解 成活的胚胎有1/3可能性为21-三体 平衡易位携带者核型： 45，XX（XY），－14，-21，+t（14；21）（q11；qll） 21 染色体平衡易位携带者及其子女核型图解 成活的胚胎有1/3可能性为21-三体 D/G易位型21三体核型：46，XX（XY），-14，+t（14；21）（q11；q11）

G/G易位型21-三体的发病原因： 绝大部分是新发生的，即在形成配子时两条21号染色体发生罗伯逊易位。 46，XX（XY），-21，＋t（21；21）（q11；q11）

46，XX（XY），-21，＋t（21；21）（p11；q11） 21/21平衡易位携带者及其子女核型图解

产生原因 ： 早期卵裂某一时刻发生了21号染色体不分离，形成嵌合体。 嵌合型 核型为 47，XX（XY），+21/46，XX（XY） 产生原因 ： 早期卵裂某一时刻发生了21号染色体不分离，形成嵌合体。 嵌合体的临床表现较纯合体轻，发病程度与异常核型细胞比例有关.不分离发生越迟，症状越轻.

Down综合征的诊断、治疗及预防 诊断 临床筛查、染色体检查等 产前诊断 治疗 预防 １、胎儿染色体检查 ２、孕妇血清标记物检查 诊断 临床筛查、染色体检查等 产前诊断 １、胎儿染色体检查 ２、孕妇血清标记物检查 AFP(甲胎蛋白)  UE3(雌三醇)  HCG(绒毛膜促性腺激素)  ３、引物原位扩增(PRINS)： 检出平衡易位携带者 治疗 预防

二、18三体综合征 本病由Edward等于1960年首先报告，故又称为Edward综合征（Edward syndrome） 发病率：新生儿中1/3500－8000，但在某些地区 或季节明显增高，达到1/450－800。 核型： 1.游离型：47，XX(XY），+18，占80％，其发生与 母亲年龄增大有关； 2.嵌合型：46 ，XX(XY）/47，XX(XY），+18 ； 占10％ 3.易位型：主要是18号与D组染色体易位。

临床特点 体重低，平均仅2243g,头面部和手足有严重畸形.头长而枕 部凸出，面圆，眼距宽,有内赘眦皮，眼球小，角膜混浊， 鼻梁细长，嘴小，耳位低，耳廓畸形（动物样耳），小颌 （micrognathia）,颈短，有多余的皮肤，全身骨骼肌发育 异常，胸骨短，骨盆狭窄，脐疝或腹股沟疝，腹直肌分离等 95％的病例有先天性心脏病,患儿智力有明显缺陷. 95％的病例有先天性心脏病，如室间隔缺损、动脉导管未闭等，这是死亡的重要原因

手的畸形非常典型：紧握拳，拇指横盖于其它指上，其它手指互相叠盖，指甲发育不全，手指弓形纹过多，约1／3患者为通贯掌。

预后:患儿大多在2－3个月内死亡，平均存活71天，只有极个别病人超过儿童期。嵌合型的存活期比较长。

三、13三体综合征 1960年Patau等确认其为13三体，故又称为Patau综合征 三、13三体综合征   1960年Patau等确认其为13三体，故又称为Patau综合征 发病率:新生儿中约为1/25 000，女性明显多于男性。 核型与遗传学： 1、游离型（80％）：核型为 46，XX（XY），＋13 ； 2、易位型：以13q14q为多见 ，核型为： 46，－14，＋t(13q14q) 3、嵌合型：一般症状较轻 　

临床特征 小头，前额、前脑发育缺陷，眼球小，常有虹膜缺损，鼻宽而扁平，2／3患儿有上唇裂，并常有腭裂，耳位低，耳廓畸形，颌小，其它常见多指（趾），摇椅底足 ，脑和内脏的畸形非常普遍 ，智力发育障碍等。

病因及预后： 与13三体发病有关的因素所知甚少，母亲高龄可能是原因之一，患儿母亲的平均年龄为31.6岁，父亲的平均年龄为34.6岁。此外，有资料表明，79％病例妊娠于寒冷季节（9－2月），45％的患儿在出生后一个月内死亡，90％在6个月内死亡，存活至3岁者少于5％，平均寿命为130天。

四、5p-综合征 1963年由Lejeune等首先报道，因患儿具特有的猫叫样哭声，故又称为猫叫综合征（cri du chat syndrome，OMIM #123450） 发病率约为1：50000 核型与遗传学 ：本病是5p15缺失引起 （ 80％为单纯缺失） 核型：46, XX(XY), del(5)(p15)

临床特征 智力低下非常严重 ，发育迟滞 ，小头、满月脸、眼裂过宽、内眦赘皮、下颌小且后缩。约20％患者有先天性心脏病。患者的死亡率低，许多能活到成年

第三节 性染色体病 （sex chromosome disease） 性染色体X或Y发生数目或结构异常所引起的疾病 临床表现较常染色体病轻 性染色体病占所有染色体病的1/3。总发病率为1/500。大多数到青春期因第二性征发育时才显现出症状。 性染色体病的共同特征： 性征发育不全或畸形、智力较低。

一、先天性睾丸发育不全综合征（Klinefelter综合征） 发生率： 男性新生儿中占1/1000－2/1000。 根据白种人的资料，身高180cm的男性患病率为1／260，在精神病患者或刑事收容机构中为1／100，在因不育而就诊者中约为1／20。

主要核型及产生原因： 1、游离型 ：47，XXY 产生原因：主要是因为父亲第一次减数分裂XY染色体不分离,产生24，XY型精子与正常卵子受精所致。 2、嵌合型 ： 46，XY/47，XXY 产生原因：早期卵裂中X染色体的两条染色单体不分离所致。 嵌合型中正常细胞比例大时，临床表现轻，可有生育力。

临床表现： 阴茎和睾丸小、曲精小管玻璃样变性，无精子97%不育.身材高、第二性征差、四肢修长、皮下脂肪发达，皮肤细腻如女性,有部分女性特征， 胡须少、无/小喉结、部分伴有尿道下裂和隐睾。1/4患者有乳房发育。少数有先天性心脏病，大部分患者智力正常或轻度低下。易患糖尿病、甲状腺疾病、哮喘和乳腺癌。实验室检查可见雌激素增多

二、 XYY综合征 发生率 1/900 核型 47，XYY 发病原因：为父亲减数分裂产生了Y染色体不分离。 发生率 1/900 核型 47，XYY 发病原因：为父亲减数分裂产生了Y染色体不分离。 临床表型：表型一般正常，身材高大，常超过180cm，偶见尿道下裂、睾丸发育不良、生育力下降，但大多数可以生育。XYY个体易于兴奋， 易感到欲望不满足，厌学，自我克制力差，易产 生攻击和反社会行为。在监狱中调查发现本病患 者较多。

三、 多X综合征（超雌 ） 发生率 ： 在新生女婴中为1/1000 核型： 47，XXX 或者47，XXX／46，XX。 临床表型 70%患者青春期第二性征发育正常，并可生育；另外30％患者的卵巢功能低下，原发或继发闭经，过早绝经，乳房发育不良 。1/3患者患有先天性心脏病，部分有精神障碍。2/3患者智力稍低，并有患精神病倾向。 。 X染色体越多智力越低，畸形也越重。 多数为纯合体，少数为嵌合体，均为母方产生卵子时减数分裂X染色体不分离所致。

四 、性腺发育不良综合征（Turner综合征） 先天性卵巢发育不全综合征 发生率：在新生女婴中约为1/5000 ，在自发流产中占18%~20% 。

临床表现：典型患者以性发育幼稚、身材矮小（120-140cm左右）、肘外翻为特征。上眼睑下垂，后发际低，50%有蹼颈，乳间距宽，皮肤色素增多。性腺为纤维条索状，无滤泡，子宫、外生殖器和乳房幼稚型，智力正常或轻度障碍。

主要核型及产生原因： 1、游离型 ： 45, X 产生原因：主要是因为父亲第一次减数分裂XY染色体不分离产生22，0型精子与正常卵子受精所致. 2、嵌合型 ：46，XX/ 45, X 产生原因： 早期卵裂中发生后期迟滞，X染色体 丢失所致。

两性畸形 真性两性畸形 假性两性畸形 性反转综合征 46，XX男性 46，XY女性