抗帕金森病药 Drugs of Anti-Parkinson’s disease 汕头大学医学院药理教研室

Objective 掌握抗帕金森病药物的分类； 掌握左旋多巴的药理作用及机制、抗帕金森病的特点、不良反应、药物相互作用； 掌握其它抗帕金森病药物的主要机制及主要作用特点； 熟悉帕金森病药物治疗原则。

James Parkinson（April 11, 1755 to December 21, 1824) was born in London. His "ESSAY ON THE SHAKING PALSY" published in 1817 gained him immortality in the annals of Medicine.  April 11th is World Parkinson’s Disease Day since 1997

概念 帕金森病(Parkinson’s disease, PD)又称震颤麻痹：是一种由于慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的以锥体外系功能障碍为主要表现的疾病。 　典型症状：静止震颤、肌肉强直、运动迟缓和共济失调。严重时伴有记忆障碍及痴呆。

病因 (1)原发性 (2)动脉硬化老年性 (3)脑炎后遗症 (4)化学药物中毒，如CO、锰中毒、利血平等 后三者类似原发性帕金森的症状， 故总称帕金森综合症

Substantia nigra 黑质， corpus striatum 纹状体，　thalamus 丘脑　spinal cord脊索 它的主要病症是不受控制的大肢体运动,伴有认知障碍和精神异常。ＨＤ是一种致死性的神经退行性疾病,病程一般在5年左右。舞蹈病的病变是纹状体投射性ＧＡＢＡ神经元和大脑运动皮层锥体细胞过早死亡。

发病机理 　多巴胺学说： 　黑质和纹状体有多巴胺能神经和胆碱能神经, 这两种神经在功能上相互拮抗, 共同调节运动机能, 维持平衡状态。 当黑质中多巴胺神经元变性后, 多巴胺神经功能不足,而胆碱能神经占优势, 从而出现震颤麻痹症状。

发病机理 　氧化应激学说： 　DA　　　　　　H2O2、超氧阴离子 MAO 抗氧化系统清除 羟自由基

抗帕金森病药 一、拟多巴胺类药 二、胆碱受体阻断药 苯海索 (安坦) 三、预防氧化应激药 １.多巴胺前体药：左旋多巴 　１.多巴胺前体药：左旋多巴 　２.左旋多巴增效药：卡比多巴、司来吉兰 　３.多巴胺受体激动药：溴隐亭、培高利特 　４.促多巴胺释放药：金刚烷胺 二、胆碱受体阻断药 　苯海索 (安坦) 三、预防氧化应激药 　

拟多巴胺类药 左旋多巴(L-dopa)

药理作用与机制 L-dopa属DA的前体药，本身无药理活性，脑内转化为DA，补充了纹状体中DA的不足，提高中枢DA神经功能，抑制胆碱能神经功能，产生抗震颤麻痹的作用。 　 　少量(1%左右)进入脑内的左旋多巴,经多巴脱羧酶脱羧转变为多巴胺而发挥作用,余下大部分在脑外生成多巴胺引起不良反应。

体内过程 口服后主要在小肠经主动转运系统而迅速吸收。进入中枢量不到1%，99%在外周经脱羧换化为DA。 经肝脏代谢为二羟基苯乙酸 (DOPAC) 及高香草酸 (HVA), 经尿排出。

抗帕金森病作用特点：  对多数患者有效, 对轻症、较年轻患者疗效好。 　 改善肌肉僵直及运动困难效果较好, 对肌震颤效果差。患者精神活动也能好转，但痴呆不易改善。  对抗精神病药吩噻嗪类致的锥体外系反应无效。 　 显效慢,1-6个月显示最大疗效，３-５年疗效不显著。

临床应用 　帕金森病 广泛用于各种类型PD病人，运动障碍症状不明显者一般不用。对抗精神病药物所致锥体外系症状无效。病人长期用药效果有较大个体差异。服药6年后，约半数病人失效。 肝昏迷 患者肝功能障碍，血中苯乙胺、酪胺升高，在神经细胞内经β-羟化酶作用生成苯乙醇胺和羟苯乙醇胺（伪递质）妨碍正常神经功能。用左旋多巴后，转化为NA恢复正常神经功能，病人逐渐转为清醒。

不良反应 1．胃肠道反应 厌食、恶心、呕吐、腹部不适。是由于DA兴奋延脑催吐化学感受区所致。继续治疗，由于产生耐受性，胃肠道反应可减轻。

3．神经系统反应　 　①运动过多症：异常舞蹈症。如咬牙、吐舌、点头、做怪相及舞蹈样动作，多在长期用药后出现，主要是由于DA补充过度，须减量。 　②“开关现象”：PD患者服药３－５年后出现的症状波动。表现为突然多动不安(开)，转为全身产生强直不动(关)，二者交替出现。 4．精神障碍：与DA过度兴奋中脑一边缘系统DA受体有关。可用氯氮平治疗。 突然停药会引起高热、强直和精神错乱，停药过程要超过4天

药物相互作用 1、VitB6可增强多巴脱羧酶活性(为该酶的辅酶), 故左旋多巴与VitB6合用其外周不良反应增强，疗效降低。

药物相互作用 2、非选择性MAO抑制外周失活，加重外周副作用，故采用左旋多巴胺治疗前２周前停用MAO抑制剂．

药物相互作用 3、抗精神病药(如吩噻嗪类,丁酰苯类)不能与左旋多巴合用, 因两者阻断DA受体。抗高血压药利舍平可耗竭DA，亦不能合用。

卡比多巴 　 外周多巴脱羧酶抑制剂，不易通过血脑屏障。单独应用对PD无治疗作用，主要与左旋多巴按一定比例制成复方左旋多巴制剂供临床应用，可增加血和脑内左旋多巴达3 ~ 4倍。 心宁美 左旋多巴 : 卡比多巴=10 : 1（100mg : 10mg）

卡比多巴 联合用药主要优点 1、提高,加快左旋多巴疗效（增效） 2、减少外周副作用（减毒） 3、减少左旋多巴用量（70 ~ 80%）

司来吉兰 选择性较高的MAO-B抑制剂，在脑内抑制纹状体中的DA代谢，使纹状体中DA增多，可延长左旋多巴的抗帕金森病效应，使其“开－关”现象消失，延长患者的寿命。 对外周DA代谢无影响。

溴隐亭 机制：激动多巴胺受体。 用于L-DOPA和复方制剂疗效不佳甚至无效或发生异常的不自主运动者。

金刚烷胺 　机制： 1、促进多巴胺神经元释放多巴胺和抑制其再摄取 2、直接激动多巴胺受体 特点： 1.见效快而持效短。 2.疗效> 抗胆碱药 <L-dopa 3.与L-dopa有协同作用 应用：单独用于PD早期患者，或与其它药物联用于晚期患者

胆碱受体阻断药 苯海索(安坦)

药理作用 中枢抗胆碱作用较强, 外周抗胆碱作用约为阿托品的1/10-1/2

临床应用 用于震颤麻痹, 疗效比左旋多巴和金刚烷胺差, 适用于： (1) 轻症 (2) 也可作为左旋多巴治疗的辅助药物或不能耐受左旋多巴者。 　用于震颤麻痹, 疗效比左旋多巴和金刚烷胺差, 适用于： (1) 轻症 (2) 也可作为左旋多巴治疗的辅助药物或不能耐受左旋多巴者。 (3) 抗震颤效果好，对僵直、动作迟缓效果差。对抗精神病药引起的帕金森病综合征(锥体外系反应)有效。

不良反应 精神错乱或幻觉. 产生与阿托品相似副反应，青光眼和前列腺肥大禁用。

帕金森病药物治疗原则 １.小剂量开始，逐渐递增，在获得最佳疗效后减量15-20%为宜，并可以此为维持剂量。 ２.早期、轻症一般以一种药物治疗为宜。 ３.长期用药，会产生波动现象，可调整用药剂量及间隔时间。 ４.长期用药后不可突然停药，应逐渐减量或加用其它药物。

治疗阿尔茨海默药 Therapy of Alzheimer’s Disease 药理学教研室

Objective 了解阿尔茨海默病（AD）的发病机制，了解治疗AD病的药物种类； 熟悉常用胆碱酯酶抑制剂的代表药物及其作用特点。

特点： 与年龄相关的退行性病症。 渐进过程。 认知障碍和记忆力损害. 　阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种以进行性认知障碍和记忆损害为主的中枢神经系统退行性疾病。（其病因非中风，脑外伤或酒精） 特点： 与年龄相关的退行性病症。 渐进过程。 认知障碍和记忆力损害.

AD占老年性痴呆症患者总数的70%左右. 女: 男比例 3:1 >65 岁, 发病率 5% >95 岁, 发病率 > 90%

发病机制 脑实质萎缩　(海马和前脑) 神经元丢失 (胆碱能神经元丢失). 神经斑: β-淀粉样蛋白沉积. 神经元纤维缠结 (Tau).

治疗药物 胆碱受体激动药(呫诺美林 ) 恢复胆碱能神经元功能 2 . 神经细胞生长因子增强剂 (移植能分泌 NGF 的细胞) 　　 胆碱脂酶抑制剂(多奈哌齐，加兰他敏） 　　胆碱受体激动药(呫诺美林 ) 2 . 神经细胞生长因子增强剂 (移植能分泌 NGF 的细胞) 其他: APP抑制剂 ; NSAIDs；谷氨酸受体拮抗剂；代谢激活剂和神经保护药.

治疗药物 第一代胆碱脂酶抑制剂:他克林（Tacrine） 恢复胆碱能神经元功能 机制：1. 抑制AchE增加Ach的含量 　　　　　　4.促进脑组织对葡萄糖的利用，改善脑功能 　　不良反应：1. 1/3的患者有胃肠道反应，如厌食、恶心、呕吐、腹泻等 2. 50%患者转氨酶升高。肝毒性，是患者中止治疗的主要原因。　　　

治疗药物 第二代胆碱脂酶抑制剂: 恢复胆碱能神经元功能 　　第二代胆碱脂酶抑制剂: 多奈哌齐（Donepezil）: 对中枢神经系统 AChE有更高的选择性和专属性；半衰期较长，一天用药一次；能改善患者的认知功能，延缓病情，用于轻、中度AD患者。 加兰他敏（Galantamine）：dosed twice daily 疗效及副反应同多奈哌齐；一天给药两次；目前许多国家作为轻、中度AD的首选药。

恢复胆碱能神经元功能 Ｍ胆碱受体激动药 呫诺美林 (Xanomeline): M1受体选择性激动药 能明显改善患者的认知功能和行为能力。

师生互动： http://pharm.med.stu.edu.cn/guest/ ymzhang@stu.edu.cn 谢谢！