生 物 化 學 【第5版】 CH15 代謝調節的原則

15.1 代謝路徑的調節 15.2 代謝調控的分析 15.3 糖解作用與糖質新生作用的協調調節 15.4 動物體內肝醣的代謝 15.5 肝醣合成與分解的協調調節 p.607

細胞外訊號（圖 15-2，①）可能是荷爾蒙的（例如： 胰島素或腎上腺素）或是神經的（乙醯膽鹼）或可能是 生長因子或細胞激素。 酵素的量和催化活性都能被調控 細胞外訊號（圖 15-2，①）可能是荷爾蒙的（例如： 胰島素或腎上腺素）或是神經的（乙醯膽鹼）或可能是 生長因子或細胞激素。 轉錄因子（transcription factors）是核蛋白，當結合到 基因啟動子（轉錄起始點）附近的特定 DNA 區域〔反 應元（response elements）〕並活化或抑制基因轉錄時， 致使基因所編碼的蛋白質合成增加或減少。 快速的更新（turnover，合成接著分解）非常耗能，但 半衰期短的蛋白質比半衰期長的蛋白質更快到達新的穩 態，快速反應的好處一定和細胞的花費達到平衡或更重 要。 p.609

表 15 - 1 p.610

圖 15 – 2 p.610

圖15-2　影響酵素活性的因子。酵素的總活性可以經由改變細胞內酵素分子的數量或在胞器內有效活性（① 到 ⑥），或經由調節已存在酵素分子的活性（⑦ 到 ⑩）而改變，如內文所述。一個酵素可能會受到這些因子的聯合影響。 p.610

蛋白質體改變的結果常是低分子量代謝物改變的整體效果，稱為代謝體（metabolome）。 基因表現的整體變化可藉由 DNA 微陣列（見圖 9-22 ）來定量，其展現在特定細胞類型或器官中的整套 mRNA（轉錄體，transcriptome）或是藉著二維凝膠 電泳（見圖 3-21）來展現一個細胞類型或器官的蛋白 質全體（蛋白質體，proteome）。 蛋白質體改變的結果常是低分子量代謝物改變的整體效果，稱為代謝體（metabolome）。 p.611

蛋白質體改變的結果常是低分子量代謝物改變的整體效果，稱為代謝體（metabolome）。 基因表現的整體變化可藉由 DNA 微陣列來定量，其 展現在特定細胞類型或器官中的整套 mRNA（轉錄體 ，transcriptome）或是藉著二維凝膠電泳來展現一個 細胞類型或器官的蛋白質全體（蛋白質體，proteome ）。 蛋白質體改變的結果常是低分子量代謝物改變的整體效果，稱為代謝體（metabolome）。 p.611

範例 15-1 葡萄糖轉運蛋白的活性 肝臟葡萄糖轉運蛋白（GLUT2）的 Kt（等同於Km）是 40 mM，計算 血糖濃度從 3 mM 上升到 10mM 時，葡萄糖進入肝細胞通量速率的 影響。 解：我們使用方程式 11-1 來找出葡萄糖攝取的起始速度（通量）。 所以血糖從 3 mM 上升到 10 mM 會使葡萄糖進入肝細胞的速率增加 倍率為 。 p.611

對一個 Hill 係數為 4 的異位酶來說，[S] 只增加 3 倍 ，活性可從 10% Vmax 增加到90% Vmax，對照之下，沒 有協同效應的酵素（Hill 係數為 1；表 15-2）之 [S] 必須增加到 81 倍。 對酵素或其他蛋白進行共價修飾（圖 15-2，⑨）發生 在調節訊號，一般是一細胞外訊號，從來的幾秒至幾 分鐘之內。顯然最常見的修飾形式是磷酸化與去磷酸 化（圖 15-3）；在真核細胞內有高達一半以上的蛋白 質會在特定情況下進行磷酸化。 p.611

表 15 - 2 p.611

圖 15 – 3 圖15-3　蛋白的磷酸化與去磷酸化。蛋白激酶從 ATP 轉移一個磷醯基到酵素或其他蛋白質受質的 Ser、Thr 或 Tyr 上。蛋白磷酸酶移除磷醯基，以 Pi 表示。 p.612

表 15 - 3 p.613

除了保護其 DNA 免於受到傷害之外，對細胞而言， 也許沒有其他事情比維持恆定供給 ATP 及維持ATP 濃 度更重要了。 腺苷酸在代謝調控扮演特別的角色 除了保護其 DNA 免於受到傷害之外，對細胞而言， 也許沒有其他事情比維持恆定供給 ATP 及維持ATP 濃 度更重要了。 假如 ATP 濃度明顯地下降，這些酵素就不是對其受質 （ATP）完全飽合，那麼數以百計需要 ATP 的反應其速 率將會減緩（圖 15-5），而細胞或許因許多反應的動力 學效應不能存活了。 p.613

ATP 水解產生 ADP，之後經腺嘌呤核苷酸激酶（adenylate kinase）催化產生 AMP： 六碳醣激酶催化下列反應： 注意此種表示法只在當反應物和產物達到其平衡濃度時才成立，此時ΔG' ＝0。在其他濃度組的時候， ΔG' 不是零。 ATP 水解產生 ADP，之後經腺嘌呤核苷酸激酶（adenylate kinase）催化產生 AMP： p.614

表 15 – 4 p.614

受 AMP 調節中的一個重要媒介是 AMP-活化性蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，簡稱AMPK），[AMP] 濃度增加會促使 [AMPK] 磷酸化重要的蛋白質，因而調節其活性。 p.614

圖 15 – 6 p.614

圖15-6　AMP 活化性蛋白激酶（AMPK）在糖類和脂質代謝之角色。AMPK 會因以下情形所活化：[AMP] 升高或 [ATP]降低、運動、交感神經系統（SNS）、或在脂肪組織製造的胜肽荷爾蒙（瘦體素和脂聯素，在第 23 章詳述）。當被活化之後，AMPK 會磷酸化標的蛋白並使各種組織中的代謝移往遠離能量消耗的步驟，像是肝醣、脂肪酸和膽固醇合成；在肝以外的組織中，將代謝改為使用脂肪酸作為燃料；在肝臟，引發糖質新生以供應腦部葡萄糖。在下視丘，AMPK刺激進食行為以提供更多食物燃料。 p.614

總結 15.1 代謝活躍的細胞在穩態時，代謝中間物的形成與消耗 速率是一致的。當受到短暫的干擾而改變代謝物的形 成與消耗速率時，酵素的活性會發生代償改變使系統 回到穩態。 細胞以各種機制調控其新陳代謝，這些機制的時效從 少於一毫秒到數天，不是藉由改變已存酵素分子的活 性，就是改變特定酵素的分子數量。 各種使轉錄因子活化或不活化的訊息作用在細胞核以 調控基因表現。轉錄體的改變造成蛋白質體改變，最 終改變細胞或組織的代謝體。 p.615

總結 15.1(續) 糖解作用等多步驟的反應過程中，在穩態時某些反應 本來就達到平衡；而這些反應的速率會隨著受質濃度 升高或下降而改變。其他反應離平衡太遠；這些步驟 典型地是整個途徑的調控點。 調節機制可維持主要代謝物的濃度接近恆定，例如細 胞內 ATP 與 NADH、以及血液中葡萄糖，同時使葡萄 糖之利用或產生能符合生物體的隨時需求。 ATP 和 AMP 的量是對細胞能量狀態敏感的反應，當 [ATP]/[AMP] 比例降低，AMP 依賴蛋白激酶（AMPK ）引發各種細胞反應以提高 [ATP] 和降低 [AMP]。 p.615

圖 15 – 10 圖15-10 肌肉中由血糖合成肝醣的調控。胰島素影響此路徑五個步驟的其中三個步驟，但是影響通量的是在運輸蛋白和六碳醣激酶的活性，而非改變肝醣合成酶的活性，來增加流向肝醣的通量。 p.620

總結 15.2 代謝控制分析顯示流經一路徑中代謝物通量的速率， 是由路徑中的數個酵素所共同調控。 通量控制係數 C 是指由實驗測量一個包含多種酵素的 路徑，單一酵素濃度對通量的影響。通量控制係數是 整個系統的特性，而不是酵素的內在特性。 酵素的彈性係數 ε 是指由實驗測量代謝物或調節物分 子的濃度改變時，酵素的反應情形。 p.621

總結 15.2(續) 反應係數 R 是指由實驗測量當出現調節的荷爾蒙或第 二傳訊者時，代謝路徑通量的改變情形。反應係數 R 是 C 和 ε 的函數。反應係數 R ＝ 通量控制係數 C ‧彈 性係數 ε。 有些受到調節的酵素會控制流經路徑的通量，而有些 酵素則是因應通量的改變而重新平衡代謝物的濃度。 而前者的活性是控制；後者重新平衡的活性是調節。 代謝控制分析預測出且經實驗證明，將路徑中所有酵 素的濃度提高，能有效增加朝向想要產物的通量。 p.621

15.3 糖解作用與糖質新生作用的協調調節 糖解作用中有七個酵素反應是可逆的，而這些酵素也 參與糖質新生作用（圖 15-11）。 PFK-1 和 FBPase-1 催化相反的反應： 也就是說，水解 ATP 卻無法完成任何有用的代謝工作。 p.622

這個不經濟的過程稱為無效循環（futile cycle）。 然而我們將在之後發現這類的循環也許對於調控反應 路徑提供一些好處，故以受質循環（substrate cycle）來描述較恰當。 p.622

圖 15 – 11 圖15-11　糖解作用與糖質新生作用。在大鼠肝臟糖解作用（粉紅色）和糖質新生作用（藍色）的相對路徑。糖質新生作用（繞道反應）和糖解作用有三個步驟是由不同酵素催化；這兩個路徑中有七個步驟是由相同的酵素催化。為了簡化，所以圖中輔因子已省略。 p.621

代謝肌肉和肝臟的六碳醣激酶同功酶受其產物葡萄糖 6- 磷酸不同的影響 肌原細胞主要的六碳醣激酶同功酶〔六碳醣激酶 II（ hexokinaseII）〕對於葡萄糖有很高的親和力，它的半飽 和濃度大約 0.1 Mm。 肌肉的六碳醣激酶 I（hexokinase I）與 II 受到它們的 產物葡萄糖 6-磷酸的異位抑制。 肝臟主要的六碳醣激酶同功酶是第 IV 型（hexokinase IV）（葡萄糖激酶），其和肌肉的六碳醣激酶第 I 型到 第 III 型在三個重要方面有所不同。 p.622

圖 15 – 12 圖15-12　六碳醣激酶 IV（葡萄糖激酶）和六碳醣激酶 I 的動力學性質比較。值得注意的是六碳醣激酶 IV 的 S 形曲線和六碳醣激酶 I 較低的 Km 值。當血液葡萄糖上升而高於 5mM 時，六碳醣激酶 IV 活性增加，但是六碳醣激酶 I 在 5mM 葡萄糖濃度時以接近最大速率在作用，而不會對於增加的葡萄糖濃度有反應。六碳醣激酶 I, II, III 具有相似的動力學性質。 p.622

圖 15 – 13 圖15-13　以隔離在細胞核的方式來調節六碳醣激酶 IV（葡萄糖激酶）。六碳醣激酶 IV 的抑制蛋白是一個細胞核結合蛋白，當肝臟的果糖 6-磷酸濃度高時，抑制蛋白將六碳醣激酶 IV 拉入細胞核內；當葡萄糖濃度高時則將六碳醣激酶 IV 釋放至細胞質中。 p.624

BOX 15-2 同功酶：可催化相同反應的不同蛋白質 BOX 1-2 FIGURE 1 p.623

六碳醣激酶 IV（葡萄糖激酶）和葡萄糖 6-磷酸酶是經 轉錄調控的 六碳醣激酶 IV 也會在蛋白合成階段受到調控。需要製 造更多能量（[ATP] 低、[AMP] 高、劇烈肌肉收縮）或 需要消耗較多葡萄糖（如高血糖）的環境造成六碳醣激 酶 IV 基因轉錄增加。 p.624

磷酸果糖激酶-1 和果糖 1,6-二磷酸酶是互相調節的 ATP 並不只是 PFK-1 的受質，它也是糖解路徑的終產 物。當細胞內的 ATP 濃度很高時，代表 ATP 製造的速 率比消耗的速率快，ATP 藉由與 PFK-1 蛋白上的異位部 位結合，然後降低 PFK-1 對果糖 6-磷酸的親和力，因此 抑制 PFK-1（圖 15-14）。 對應的糖質新生步驟是果糖 1,6-二磷酸轉變為果糖 6- 磷酸（圖 15-15）。 p.624

圖 15 – 14(a) p.625

圖 15 – 14(b) p.625

圖 15 – 14(c) p.625

圖15-14　磷酸果糖激酶-1（PFK-1）及其調節。(a) 大腸桿菌磷酸果糖激酶-1 結構的帶狀圖，顯示其四個相同次單元的其中兩個（PDB ID 1PFK）每一個次單元擁有自己的催化部位，在此 ADP（藍色）以及果糖 1,6-二磷酸（黃色）幾乎接觸在一起，而磷酸果糖激酶-1 對於異位調節物 ADP（藍色）的結合部位則位在兩個次單元界面之間。(b) 肌肉的磷酸果糖激酶-1 由 ATP 異位調節，可以由受質-活性曲線表示。當ATP 濃度低時，果糖 6-磷酸的 K0.5 相對較低，使得酵素在果糖 6-磷酸濃度相對較低時以高速率作用（請回想第 6 章，K0.5 即為 Km 是為了調節酵素所用的術語）。當 [ATP] 濃度很高時，果糖 6-磷酸的 K0.5 大幅增加，如同受質濃度與酵素活性間 S 形曲線關係所呈現。(c) 影響 PFK-1 活性的調節物總整理。 p.625

圖 15 – 15 圖15-15　果糖 1,6-二磷酸酶-1（FBPase-1）與磷酸果糖激酶-1（PFK-1）的調節。果糖 2,6-二磷酸在這個受質循環的調節所扮演的重要角色會在接下來的圖中詳述。 p.625

果糖 2,6-二磷酸是 PFK-1 和 FBPase-1 強而有力的異位 調節物 當血糖降低時，升糖素（glucagon）會傳遞訊息給肝 臟來產生和釋放更多葡萄糖，並且停止肝臟本身消耗葡 萄糖。 糖解作用和糖質新生作用中的快速荷爾蒙調節是藉由 果糖 2,6-二磷酸（fructose 2,6-bisphosphate）達成，其為 PFK-1 和 FBPase-1 的異位作用物： p.625

當果糖 2,6-二磷酸結合到 PFK-1 的異位部位，它增加酵素結合到自己受質（果糖 6-磷酸）的親和力，並且減少對異位抑制劑 ATP 和檸檬酸鹽的親和力（圖 15-16）。

圖 15 – 16(a) 圖15-16　果糖 2,6-二磷酸在調節糖解作用和糖質新生作用所扮演的角色。 (a) 缺乏 F26BP 時（藍色曲線），PFK-1 的活性為最大值的一半，果糖 6-磷酸濃度為 2 mM（即 K0.5＝2 mM）。當加入 0.13 μM 的 F26BP 時（紅色曲線），果糖 6-磷酸的 K0.5 僅為 0.08 mM。因此 F26BP 藉由明顯提高 PFK-1對果糖 6-磷酸的親和力（圖 15-14b）來活化 PFK-1。 p.626

圖 15 – 16(b) 圖15-16　果糖 2,6-二磷酸在調節糖解作用和糖質新生作用所扮演的角色。 (b)FBPase-1 活性會受到 1 μM 這麼低濃度的 F26BP 所抑制，並會受到 25 μM F26BP 的強烈抑制。在缺乏此抑制劑時（藍色曲線），果糖 1,6-二磷酸的 K0.5 為 5 μM，但是若加入 25μM F26BP 時（紅色曲線）K0.5＞70 μM。果糖 2,6-二磷酸也會使得 FBPase-1 更容易被另一個異位調節物 AMP 所抑制。 p.626

圖 15 – 16(c) 圖15-16 果糖 2,6-二磷酸在調節糖解作用和糖質新生作用所扮演的角色。 。(c) F26BP 的調節總整理。

異位作用物果糖 2,6-二磷酸在細胞內的濃度取決於其 形成與分解的相對速率（圖 15-17a）。 果糖 2,6-二磷酸是由磷酸果糖激酶-2（ phosphofructokinase-2；簡稱 PFK-2）催化果糖 6-磷酸 的磷酸化而形成的，並由果糖 2,6-二磷酸酶（fructose 2,6-bisphosphatase；催化其分解（注意這些酵素不同 於磷酸果糖激酶-1 與果糖 1,6-二磷酸酶，分別催化果 糖 1,6-二磷酸的形成與分解）。 p.626

圖 15 – 17(a) 圖15-17　果糖 2,6-二磷酸濃度的調節。(a) 調節物果糖 2,6-二磷酸（F26BP）在細胞內的濃度取決於磷酸果糖激酶-2（PFK-2） 催化其合成以及果糖 2,6- 二磷酸酶（FBPase-2）催化其分解的速率。 p.627

圖 15 – 17(b) 圖15-17　果糖 2,6-二磷酸濃度的調節。 (b) 這兩個酵素皆為相同多肽鏈的一部分，並且都受到胰島素和升糖素的相反調節。 p.627

木酮糖 5-磷酸是醣類及脂肪代謝的關鍵調節者 當葡萄糖進入肝臟被轉變成葡萄糖 6-磷酸，並且進入糖解與五碳醣磷酸路徑時，木酮糖 5-磷酸的濃度會提高。木酮糖 5-磷酸會活化磷蛋白磷酸酶 2A（PP2A；圖15-18），它會將具有雙功能的酵素 PFK-2/FBPase-2去磷酸化（圖 15-17）。 p.627

圖 15 – 18(a) 圖15-18　磷蛋白磷酸酶 2A（PP2A）的結構與作用。(a) 催化次單元的活性部位帶有兩個 Mn2+ 離子，位在靠近由催化次單元和調控次單元之間介面（PDB ID 2NPP）所形成的受質辨識表面。Microcystin-LR，以紅色表示，是 PP2A 的專一性抑制劑。催化和調控次單元由支架蛋白（次單元 A）支撐，使它們的位子相互靠近並使受質辨識位置成形。 p.627

圖 15 – 18(b) 圖15-18　磷蛋白磷酸酶 2A（PP2A）的結構與作用。(b)PP2A 辨認數種標的蛋白，其專一性是由調控次單元提供的。每個調控次單元能和含有催化次單元的支架蛋白相配合，且每個調控次單元產生其獨特的受質結合位置。 p.627

糖解作用酵素丙酮酸激酶會受到 ATP 異位抑制 高濃度ATP、乙醯輔酶 A 以及長鏈脂肪酸（能量供應充足的象徵）會異位調節地抑制所有丙酮酸激酶同功酶（圖15-19）。 p.628

圖 15 – 19 p.628

圖15-19　丙酮酸激酶的調節。丙酮酸激酶受到ATP、乙醯輔酶 A 以及長鏈脂肪酸（能量供應充足的象徵）變構抑制，而果糖 1,6-二磷酸（F16BP）的堆積會促使丙酮酸激酶活化。由丙酮酸利用單一步驟反應合成的丙胺酸會變構抑制丙酮酸激酶，減緩糖解作用中丙酮酸的產生。肝臟同功酶（L 型）亦被荷爾蒙所調節；升糖素會活化 cAMP-依賴性蛋 白激酶（PKA；見圖 15-35），cAMP-依賴性蛋白激酶可磷酸化丙酮酸激酶 L 型同功酶，使之失去活性。當升糖素濃度降低時，蛋白磷酸酶（PP）將丙酮酸激酶去磷酸化，而活化之。當血液中葡萄糖濃度很低時，此機制可避免肝臟進行糖解作用消耗葡萄糖；相反地，肝臟會釋出葡萄糖至血液中。肌肉的同功酶（M 型）並不會受此磷酸化機制影響。 p.628

丙酮酸在多種調控之下經糖質新生轉換為磷酸烯醇丙 酮酸 在丙酮酸變成葡萄糖的路徑中，決定丙酮酸命運的 第一個調控點位於粒線體：它可以被轉換成乙醯輔酶 A（藉由丙酮酸去氫輔複合物）而成為檸檬酸循環的 燃料（第 16 章），或是轉換成草醯乙酸（藉由丙酮酸 羧化酶）開始糖質新生作用（圖 15-20）。 p.628

圖 15 – 20 圖15-20　丙酮酸的兩種代謝命運。丙酮酸可利用糖質新生作用轉化成葡萄糖和肝醣，或氧化成乙醯輔酶 A 以提供能量產生。兩種代謝路徑的第一個酵素均被異位調節；由脂肪酸氧化或丙酮酸去氫酶複合物所產生的乙醯輔酶 A 能刺激丙酮酸羧化酶且抑制丙酮酸去氫酶。 p.629

糖解作用和糖質新生的轉錄調控改變酵素分子的數量 在糖類代謝中一個重要的轉錄因子是 ChREBP〔糖 反應元結合蛋白（carbohydrate response element binding protein；圖 15-21）〕，其主要表現在肝臟、 脂肪組織和腎臟。 肝臟中另一個轉錄因子，SREBP-1c，是固醇反應元 結合蛋白（sterol response element binding proteins）家 族中的一員，起動丙酮酸激酶、六碳醣激酶 IV、脂蛋 白脂肪酶、乙醯輔酶 A羧化酶、以及脂肪酸合成酶複 合體的合成，使乙醯輔酶 A（從丙酮酸製造而成）轉 變為脂肪酸儲存在脂肪組織中。 p.629

表 15 – 15 p.630

圖 15 – 21 p.630

圖15-21　轉錄因子 ChREBP 基因調控的機制。當肝細胞細胞溶質中的 ChREBP 在 Ser 和 Thr 殘基上被磷酸化時，就不能進入細胞核。Ⓟ-Ser被蛋白磷酸酶 PP2A 去磷酸化使ChREBP 得以進入細胞核，接著在Ⓟ-Thr 上第二次去磷酸化，活化 ChREBP，如此則可與夥伴蛋白 Mlx 結合。此時ChREBP-Mlx 與啟動子中的糖反應元（ChoRE）結合而刺激轉錄。PP2A 異位活化是藉由五碳糖磷酸路徑的一項中間產物，木酮糖 5-磷酸。 p.630

轉錄因子 CREB〔cAMP 反應元結合蛋白（cyclic AMP response element binding protein）〕反應由升 糖素誘導的 [cAMP] 上升，起動葡萄糖 6-磷酸酶和 PEP羧化激酶的合成。 FOXO1（forkhead box other）刺激糖質新生酵素合 成，抑制糖解作用、五碳醣磷酸路徑、以及三酸甘 油酯合成的酵素合成（圖 15-22）。 p.630

圖 15 – 22 p.631

圖15-22　轉錄因子 FOXO1 的基因調控機制。胰島素活化的訊息傳遞串聯如圖 12-16 所示，造成蛋白激酶 B（PKB）的活化。細胞溶質中的 FOXO1 被 PKB 磷酸化，磷酸化的轉錄因子被泛素附著標記後經蛋白酶體降解。仍未被磷酸化或去磷酸化的 FOXO1 能夠進入細胞核中，與一個反應元結合，誘導相關基因的轉錄。因此胰島素具有關閉這些基因表現的作用，包括 PEP 羧化激酶和葡萄糖 6-磷酸酶。 p.631

圖 15 – 23 p.632

圖15-23　PEP 羧化激酶的啟動子區域，顯示這個基因調控輸入的複雜性。這個圖解顯示已知調控 PEP 羧化激酶基因轉錄的轉錄因子（與 DNA 結合的小圖示）。這個基因表現的程度取決於影響所有因子的聯合輸入，可能反映了營養物的可得性、血糖量和在特定時刻構成細胞對這個酵素的需求的其他因子。P1、P2、P3I、P3II 和 P4 是由 DNase I 足跡法（見 BOX 26-1）所鑑定的蛋白質結合位置。TATA 框是 RNA聚合酶 II（Pol II）轉錄複合體的組合位點。 p.632

BOX 15-3 導致稀有型糖尿病的基因突變 糖尿病有兩種常見類型。第一型，也稱作胰島素依 賴型糖尿病（IDDM），是由於製造胰島素的胰臟 酶細胞受到自體免疫攻擊。有 IDDM 的個體必須藉 著注射或吸入胰島素以補償他們失去的 β 細胞。 IDDM 在兒童期或在青年期就會發病；這個疾病的 舊稱是青年型糖尿病。 第二型，也稱作非胰島素依賴型糖尿病（NIDDM） ，通常在超過 40 歲以上的成人發病。其遠比 IDDM 常見，且在族群中的發生率與肥胖強烈相關。 p.632

BOX 15-3(續) 在這裡我們討論另一型糖類和脂肪代謝被擾亂的糖 尿病：年輕成年型糖尿病（MODY），其因基因突 變影響攜帶胰島素訊號入核的重要轉錄因子，或影 響對胰島素反應的酵素。 MODY 至少有其他五型，每型都是其中一個或另一 個對胰臟 β 細胞正常發育與功能重要的轉錄因子非 活化突變的結果。 p.632

總結 15.3 糖質新生和糖解作用共用七個酵素，催化路徑中的自 由可逆反應。其他三個步驟的正反應和逆反應是由不 同酵素所催化，這些就是兩個路徑的調控點。 六碳醣激酶 IV（葡萄糖激酶）有和其在肝臟中特殊角 色有關的動力學特性：當血中葡萄糖低時會釋放葡萄 糖至血液，當血液中葡萄糖濃度提高時會攝取並代謝 葡萄糖。 磷酸果糖激酶-1 會被 ATP 及檸檬酸鹽異位抑制。在大 部分哺乳動物組織中，包含肝臟，磷酸果糖激酶-1 會 被果糖 2,6-二磷酸異位活化。 p.631

總結 15.3(續) 丙酮酸激酶會被 ATP 異位抑制，而肝臟同功酶會藉由 cAMP-依賴性磷酸化作用而被抑制。 糖質新生作用在丙酮酸羧化酶（其會被乙醯輔酶 A 活 化）及果糖 1,6-二磷酸酶（其會被果糖 2,6-二磷酸及 AMP 所抑制）作用的地方被調節。 為了限制在糖解作用及糖質新生作用間的受質循環， 這兩個路徑受到相反的異位調控，主要是藉由果糖2,6- 二磷酸作用在 PFK-1 及 FBPase-1 上產生相反的效應而 達成。 p.631

總結 15.3(續) 升糖素或腎上腺素會降低 [果糖 2,6-二磷酸]，其是藉 由提高 [cAMP] 進而使雙功能酶 PFK-2/FBPase-2 磷酸 化而作用。胰島素會藉由活化一個磷蛋白磷酸酶，使 PFK-2 去磷酸化而活化，提高 [果糖 2,6-二磷酸]。 木酮糖 5-磷酸是五碳醣磷酸路徑的一個中間產物，活 化磷蛋白磷酸酶 PP2A，PP2A 去磷酸化數種標的蛋白 ，包含 PFK-2/FBPase-2，使肝臟中平衡傾向葡萄糖攝 取、肝糖合成以及脂質合成。 包括 ChREBP、CREB、SREBP 和 FOXO1 的轉錄因子 在細胞核內作用以調節糖解作用和糖質新生路徑的特 定酵素基因表現。胰島素和升糖素拮抗作用於活化這 些轉錄因子，就能開啟和關閉大量基因。 p.631