Chapter 16 抗帕金森病药 Antiparkinsonism Drugs 帕金森病（原发性）（parkinsonism) 帕金森氏综合征（继发性）(Parkinson’s syndrome)

Muhammad Ali, the greatest boxer who suffers from parkinsonism, lit the Olympic flame at the 1996 Summer games in Atlanta ...

Origin of Parkinson disease James Parkinson (Britain): 1817 年在Essay on the shaking Palsy 一书中第一次提出“震颤麻痹” 。 Parkinson去世40年后，神经病学家Charcot JM对震颤麻痹补充了肌强直这一重要体征，完善了震颤麻痹的诊断. 为纪念James Parkinson遂以其名字命名为 Parkinson disease（PD）

Pakinson disease, 也称震颤麻痹 病变部位： 黑质 － 纹状体 (substantia nigra) (striatum) 病因：黑质－纹状体内多巴胺神经功能障碍 DA能神经 黑质病变→DA能功能↓ 二种神经 Ch能神经 Ch能功能↑

DA神经元胞体位于黑质，末梢终止于纹状体：黑质-纹状体束，全脑的DA约80%集中于该处

锥体外系的黑质－纹状体DA能神经元缺失， Pathogenesis 锥体外系的黑质－纹状体DA能神经元缺失， 纹状体内DA↓ 依据：⑴阻断DA-R的抗精神病药、耗竭DA 抑制纹状体摄取储存DA的利血平 ⑵MPTP→选择性破坏黑质－纹状体 DA能神经元 ⑶大鼠旋转模型 ⑷帕金森病患者中脑纹状体DA↓ ⑸病理学改变：大体/组织学 帕金森病/帕金森氏征

MPTP（1-甲基-4苯基-1，2，3，6四氢吡啶） 帕金森病/帕金森综合征动物模型 MPTP（1-甲基-4苯基-1，2，3，6四氢吡啶） 脑内单胺氧化酶-B（MAO-B） MPP+（1-甲基-4苯基吡啶） 选择性破坏 1979～1982年期间发现，一群有毒瘾的加利弗尼亚年轻人，因吸食新合成的海洛因而患上了严重的不可逆的PD，这些人出现了典型的PD症状，并且用L-DOPA及DA受体激动剂治疗有效。 新合成的海洛因时发现，这种海洛因不仅含有25％的1一甲基一4一苯基一4一丙酰氧基吡啶，而且还含2.9％的MPTP。随后在不同动物上均证实了MPTP导致PD的能力；生物化学和组织化学研究证明，MPTP引起的人的PD完全符合临床所见PD所有的显著特征 黑质-纹状体 DA神经元

帕金森病/帕金森综合征动物模型 Left right 纹状体 黑质 6-羟多巴胺单侧损毁黑质DA能神经元 应用阿朴吗啡（apomorphine, DA-R兴奋剂）→向健侧旋转 应用苯丙胺（amphetamine,促进DA释放） →向病侧旋转

Sketch map of PD On physiology state Ach（+） DA（-） On PD state

Medical Therapies of PD DA + 药物 Ach 增强DA的功能 Ach DA 药物 拮抗Ach的功能 DA + 药物 Ach 药物 联合用药

PD四组征候群 ⑴ 静止性震颤 (resting tremor) ⑵ 肌肉僵直 (rigidity)：肌张力增强 运动困难、 面具脸 ⑶ 运动障碍(akinesia) ⑷ 姿势异常(postural dysfunction)

—左旋多巴 —卡比多巴 —溴隐亭，培高利特 —金刚烷胺 —司来吉兰 Drugs treated on PD DA：(DA replacement therapy/ DA agonist therapy) —左旋多巴 —卡比多巴 —溴隐亭，培高利特 —金刚烷胺 —司来吉兰 Ach：(Anticholinergic therapy) 苯海索、苯扎托品、丙环定

左旋多巴 levodopa, L-dopa Pharmacokinetics:口服易吸收；分布在外周， 1%入中枢；外周 L-dopa被外周多巴脱羧酶转化为DA；外周作用增大→副作用↑ ● 为增加进入中枢的L-dopa，可同时 服用多巴脱羧酶抑制剂－卡比多巴

左旋多巴（levodopa，L-dopa） Pharmacokinetics L-dopa 口服 在肠壁内 90%被外周MAO （MAO-A）代谢 脑内 高香草酸，苦杏仁酸 10%进入循环、 外周组织 极少量（1%） L-dopa 进入中枢 多巴脱羧酶 在外周细胞 （胞浆） 多巴脱羧酶 多巴胺 治疗作用 外周不良反应 多巴胺

PHARMACOLOGY EFFECTS AND CLINICAL USE 1.治疗帕金森病 L-dopa 在脑内转化为 DA 后，增强 DA能神经功能 特点：显效慢，持续时间长；轻症和年轻者效果好；改善肌强直和运动困难较肌震颤 效果明显 问题：可否用L-dopa治疗氯丙嗪引起的震颤麻痹(帕金森氏综合征)？该用何药治疗?

2.肝昏迷 使意识从昏迷转为清醒，不能 改善肝功。肝昏迷“伪递质学说”： 肝内氧化 正常 蛋白质代谢 产物 苯乙胺 酪胺 肝功↓ 血中浓度↑ 2.肝昏迷 使意识从昏迷转为清醒，不能 改善肝功。肝昏迷“伪递质学说”： 肝内氧化 正常 蛋白质代谢 产物 苯乙胺 酪胺 肝功↓ 血中浓度↑ 苯乙醇胺、羟苯乙胺 代替NA 神经细胞内脱羧 NA能↓ NA能N功能↑ 转化成NA L-dopa

UNWANTED EFFECTS 1.胃肠道反应(DA刺激延脑催吐化学感受区CTZ) 2.心血管反应 体位性低血压(原因不明)，心动过速或心律失常 3.不自主异常运动, “开－关现象”(on-off phenomenon) 4.精神障碍(与脑内DA增多,兴奋中脑-边缘系和下丘脑-垂体DA通路有关)

Relationship with other drugs 1. 禁止同时服用 Vit-B6 因Vit-B6 是L-dopa脱羧酶辅酶，加速L-dopa在外周脱羧，进入脑循环L-dopa ↓， ↓疗效、↑不良反应 2.不宜合用吩噻嗪类，利血平 因吩噻嗪类、利血平等通过阻断中枢DA受体和耗竭DA储存而引起药源性帕金森氏综合征,它们可拮抗L-dopa的作用

药物相互作用 3. 禁止同时服用MAO-A抑制剂 因可阻断NA代谢,升高血中NA浓度,升高血压 可合用多潘立酮 因多潘立酮是外周DA-R阻断剂,可减少L-dopa的不良反应

卡比多巴：L-dopa（1：10）合用，使L-dopa最适有效量比单独用时减少75% carbidopa α甲基多巴肼的左旋体，外周脱羧酶抑制剂，不能通过血脑屏障，对中枢的脱羧酶无作用，单用无意义。与 L-dopa 伍用减少其在外周脱羧，增加进入CNS 的 L-dopa，提高疗效、减少副作用 卡比多巴：L-dopa（1：10）合用，使L-dopa最适有效量比单独用时减少75%

MAO-B:存在于纹状体,参与DA的降解.其选择性抑制剂，使DA在纹状体降解↓ 单胺氧化酶B抑制剂（MAO-BI） MAO-B:存在于纹状体,参与DA的降解.其选择性抑制剂，使DA在纹状体降解↓ 司来吉兰（selegiline） 因为MPTP可透过血脑屏障,被MAO-B转化为毒性物质MPP+,其在黑质细胞内抑制氧化磷酸化过程,可致DA神经元死亡 Selegiline选择性抑制MAO-B,抑制内/外源性神经毒性物质产生,减少DA神经元损害,加强和延长L-dopa的疗效，可与L-dopa合用

中枢多巴胺受体激动剂 溴隐亭（bromocriptine） Pharmacological effects 长期用L-dopa疗效减弱。DA-R 激动剂直接激动DA受体，仍可获得疗效 Pharmacological effects -对黑质-纹状体内DA受体有强激动作用 -对结节漏斗处DA-R有选择激动作用，减少催乳素释放 -对α-R有弱激动作用

Clinical uses 1. 治疗PD ：对伴有明显“开关现象”或对L-dopa反应不佳者，加用本品可改善症状 2. 用于产后回乳和催乳素分泌过多症

影响DA释放与再摄取药 金刚烷胺（amantadine) Pharmacological effects Clinical uses 1、促进纹状体残存的完整DA能神经元释放DA 2、抑制神经末梢对DA再摄取 3、对DA受体有一定的直接兴奋作用 4、有部分抗胆碱作用 Clinical uses 缓解PD症状作用>抗胆碱药。起效快，用药数天达最大疗效，持续短，连用6-8周后疗效↓。与抗胆碱药、复方多巴制剂合用—协同

早期轻症PD患者 不能耐受L-dopa或L-dopa禁忌症患者 抗精神病药物引起的帕金森氏综合征 与复方多巴合用—协同 中枢抗胆碱药 苯海索（trihexyphenidyl) 又称安坦，artane Pharmacological effects 中枢胆碱能受体阻断药，减弱纹状体中Ach作用 Clinical uses 早期轻症PD患者 不能耐受L-dopa或L-dopa禁忌症患者 抗精神病药物引起的帕金森氏综合征 与复方多巴合用—协同

药物相互作用 L-dopa 口服 1%极少量透 过血脑屏障 卡比多巴 多巴脱羧酶 多巴脱羧酶 - VitB6 多潘立酮 多巴胺 治疗作用 90%被外周MAO （MAO-A）代谢 1%极少量透 过血脑屏障 脑内 10%进入血液、外周组织 L-dopa 卡比多巴 多巴脱羧酶 多巴脱羧酶 - （+） VitB6 - 多潘立酮 多巴胺 治疗作用 COMT……MAO MAO-B……COMT DA受体 外周不良反应 多巴胺 高香草酸 （-） 、受体 司来吉兰

> > > 抗帕金森病药物效价 溴隐亭 > > 左旋多巴 金刚烷胺 抗胆碱能药 临床用药倾向于在PD早期应用低效价药物（司来吉兰，金刚烷胺，抗胆碱能药），后期应用左旋多巴与卡比多巴复方，多巴胺能激动剂