如何处理Tg（+）/131I（-）的DTC患者？ 川北医学院附属医院核医学科 李素平

病例 患者，男，61岁，甲状腺乳头状癌术后3年，3次131I治疗后 Tg ug/ml TgAb pmol/l dWBI 131I剂量 mCi tWBI 08.12.30 1000 8.35 100 左叶残留，多处淋巴结转移 09.5.5 8.00 去除彻底 150 09.11.11 10.070 200 颈部淋巴结转移 11.11.8 193.9 3.28 未见明显异常 颈部淋巴结

问题： 1、该患者为什么会出现Tg升高，而131I全身扫描未见明显异常？ 2、后续治疗方案如何选择？

前言 DTC通过手术切除、131I内照射、甲状腺激素抑制治疗可控制病情或治愈； 1/3患者分化程度发生改变，摄碘、有机化碘、合成甲状腺球蛋白等重要功能减低或丧失，即失分化现象

Tg是甲状腺滤泡细胞合成的二聚体糖蛋白，贮存在细胞或者滤泡腔内，并以胶体形式在细胞和腺腔内循环，只有微量Tg进入血液循环内 。 Tg是甲状腺滤泡细胞合成的二聚体糖蛋白，贮存在细胞或者滤泡腔内，并以胶体形式在细胞和腺腔内循环，只有微量Tg进入血液循环内

概念 Thyroglobulin Elevation but Negative Iodine Scintigraphy:The TENIS Syndrome TENIS综合征 DTC失分化是指约1/3的转移和复发的DTC患者在疾病的发 展过程中，DTC细胞的分化程度明显降低，导致DTC细胞摄 碘、有机化碘、合成甲状腺球蛋白等重要功能降低或者丧失， 分子水平上的表现包括NIS和PDS蛋白表达的降低、血清甲状 腺球蛋白（Tg）水平的降低、TSH受体表达的丧失.

TENIS综合征出现的原因： 131I在正常甲状腺组织或肉眼不可见的转移灶中的微小残留 少量的血清中TSH的刺激 NIS发生了功能性失活突变 Htg引起的对Tg检测的假阳性 血清异嗜性抗体可以引起血清Tg测定值增高 含碘食品或药物的使用,Tg的稀释和竞争抑制

导致DTC细胞失分化的可能机制 131I治疗后，未被杀死的DTC细胞的代谢过程可能因辐射作用发生改变，特别是甲状腺球蛋白(Tg)的合成和碘代谢易受影响，从而失去摄碘能力，甲状腺顿抑现象体现了131I对甲状腺组织摄碘的影响 131I治疗前可能存在具有不同摄碘能力的DTC细胞克隆， 131I治疗选择性地杀死摄碘能力强的DTC细胞，摄131I能力低或不摄取131I的细胞不易被杀死 可能转移灶的DTC细胞分化程度与原发灶的不一致 随着年龄的增加，DTC失分化的发生率也逐渐增加，65岁以上的DTC患者发生失分化可高达40%。

一旦出现TENIS综合征如何处理？

一、TSH抑制 患者停用甲状腺激素3-4周 目的： 弊端：长期TSH抑制却会导致增加疾病 风险和肿瘤复发率

二、确定血清Tg阈值 部分专家认为Tg>10ng/ml可认为Tg升高。同时须注意TSH受抑制时，血清Tg也可能降低。 ATA指南建议：把血清Tg>2ng/ml作为诊断标准。运用这种标准，可以发现36%的转移病人，其中包括13%的远处转移。 部分专家认为Tg>10ng/ml可认为Tg升高。同时须注意TSH受抑制时，血清Tg也可能降低。

三、明确DTC转移灶的位置和大小 详细的病史询问、整体情况评估、体格检查 超声：颈部首选超声检查并对可疑病灶进行细针穿刺 MRI：伴多发性结节性甲状腺肿的DTC患者 MRI、超声在检测颈v鞘、颈后三角、锁骨上凹、结节性病灶优势一致 血清Tg增高结合超声检查敏感度可以达96%，预测价值高达99% PET/CT检测TENNIIS具高灵敏度，纵隔内病灶建议行颈部和胸部PET FDG-PET发现Tg分别于<10、10-20和>100ng/ml水平的转移灶，灵敏度分别为11%、50%、93% 血清TSH水平升高，FDG-PET检查敏感性越强 对血清Tg水平在125ng/ml左右的DTC患者，PET也能提供重要的预后信息

四、外科切除 颈部可疑结节，在计划任何系统性治疗前应行外科探查或切除 肺部转移如多发不可外科切除 （吸烟的DTC病人，必须意识到检测出合并支气管源性肺癌的可能性，支气管源性肺癌较转移性甲状腺癌针刺样形状更明显） 孤立性的骨和脑转移也可以被切除

五、经验性大剂量131I治疗 不能手术切除的DTC， 或TENIS综合症和肿瘤病灶不能确认或切除的DTC患者，应该考虑经验性大剂量131I治疗 经验性大剂量放射性131I治疗前，需要放射碘活性剂量测定措施，以确保患者骨髓照射剂量小于2Gy。与辐射剂量相关并有确定性效应的是全血细胞减少症。如果没有剂量测定，大部分病人使用大剂量131I治疗将会剂量过高或过低。

五、经验性大剂量131I治疗 310例经验性使用131I(2775 – 11100MBq)治疗的TENNIS患者，57%患者tDWI显示功能甲状腺组织 271例经验性使用131I(2775 – 11100MBq)治疗的TENNIS患者，63%患者有血清Tg降低 承认没有强有力的证据支持或反对使用131I治疗 值得注意的是131I治疗TENNIS患者血清Tg降低也可能由一系列产Tg减少所导致且与病人病程十分相关 经验性131I治疗tDWI可检测出肿瘤转移灶，可能改变治疗方案

Conclusion: On the basis of data from recent studies, 131I therapy should be individualized according to clinical characteristics. More significantly, a decrease in Tg levels was achieved in 63% of DTC patients with Tg+/ DWBS-,suggesting that 131I therapy does have a therapeutic effect when the Tg level is considered an index of tumor burden. The 62% positive posttherapy whole-body scanning results also indicated that a therapeutic dose of 131I could reveal approximately one half of Previously undiagnosed lesions in some patients. Therefore,131I therapy may be justified in patients with Tg levels of > 10 ug/L and DWBS(-) and who are at high risk of any recurrence. 根据临床特点选择个性化的131I治疗，在Tg阳性而tWBI阴性的DTC患者中，有 63%的患者Tg值降低，所以，如视Tg为水平为肿瘤复发指标时，131I治疗有效。 62%的大剂量131I患者tWBI月50%的患者会出现新的病灶。因此，对于Tg大于 10ng/l而tDWI阴性的患者和一些复发高风险的患者，主张采用大剂量131I治疗。

反对TENIS患者采用大剂量131I治疗理由 没有随机对照研究能证明治疗后血清Tg降低会提高总生存率 大剂量131I治疗可能存在潜在肿瘤发病率，大的DTC病灶（直径大于1-2cm）131I摄取量很少，即便摄取碘，不能够证明已经浓聚了足够抗肿瘤作用的131I（一个具有杀肿瘤剂量需要超过45-85GY） Maetai和Mazzafrri提出经验性131I治疗在Tg值高于10ng/ml时也许是合理的 Mazzafrri补充：在Tg成倍增长的12个月左右采取经验性131I治疗可以作为是否需要经验性131I治疗的另一种标准。

六、放射治疗 外放射治疗（XBRT）对颈部转移性甲状腺癌的治疗价值有限。这种肿瘤对XBRT不是很敏感，而且由于对毗邻气管和脊髓的副作用，有一个剂量限制。 当具有侵蚀性的、局部不能完全切除的甲状腺癌侵蚀气管、食管或者颈部其它非甲状腺组织时，因为残留的微小肿瘤一般情况下仍然存在，建议使用65-70 Gy范围内的剂量。 XBRT的另一个适应症是位于生命威胁大的区域的非功能甲状腺癌。如CNS，XBRT能有相当大的治疗价值。 XBRT治疗131例TENNIS(剂量为38-72 Gy（中位数为60Gy）)，79%患者无复发和73%的总体生存率 常见的严重副作用：食管炎、气管炎、口腔干燥、颈部组织纤维化、龋齿、气管狭窄。调强放疗可能会减少一些不良作用

七、化疗 常规化疗药物如阿霉素、比柔比星、顺铂、紫杉类药物疗效不显著，、毒性大，比如产生的局部反应(PR)高达35% - -40%，并且病程进展时间只有几个月 36例采用萨力多胺治疗TENNIS患者实验中，28人可用于最终疗效评价, 5例(18%）临床缓解，9例(32%) 病情稳定,占50%。 18例萨力多胺类似物——来那度胺（lenalidomide）治疗TENNIS患者实验中，以论文摘要形式报道了4例中1例PR，8例病情稳定。 来那度胺比萨力多胺有更好的耐受性。 但是没有被重复或全文出版。

八、生物/分子靶向药物 Redifferentiating Agents 诱导分化剂 酪氨酸激酶抑制剂（TKI） 基因治疗 生长抑素类似物

RA诱导分化治疗dDTC的临床研究 病例数 病理类型 年龄 方案 碘摄取增加 TG改变 肿瘤缩小 副作用 药物 剂量(mg/kg/d) Simom，1996 11 4P,5F,2M 60(49-73) 13C-RA 1.5 40%(4/10) 50%(5/10) - Grunwald，1998 12 6P,4F,2M 66(52-84) 1-1.5 42%(5/12) 0% Simon,1998 20 7P,12F,1M 60(24-76) 50%(10/20) 32%(6/20) 40%(6/15) Simon,2002 50 25P,20F,5M 58(47-74) 42%(21/50) 24%(12/50) 65%(28/37) 58%（29/50） Gruning，2003 25 10P,15F 66(37-86) 20%(5/25) 35%(8/23) 12%(3/25) Adamczewski,2005 11P 58（35-75） 45%(5/11) 82%(9/11) 36%（4/11） 张雯杰，2005 14P,6F 53(16-71) RA 10mg/次 44%(11/25) * 28%(7/25) Courbon,2006 6P，5F 61（31-78） 19%(2/11) 73%(8/11) 桑士标，2006 26 11P,12F,3M 42(19-68) ATRA 20mg/次 58%(15/26) 19%(5/26)- 许建林，2007 16 10P,5F,1M 21-65 0.9-1.0 44%(7/16) 31%(5/16) 张兰胜，2008 22 12P,8F,2M 58(17-72) 41%(9/22) 32%(7/22) Kim ,2009 （27-66） 55%(6/11) Fernández，2009 27 21P,4F,2M 0.66-1.5 70%(19/27) 26%(7/27) Oh,2011 47 47P 54（40-68） 21%(10/47) 合计 314 40%（125/314）

RA诱导分化dDTC的临床途径 DTC患者全切或次全切+131I去除残留甲状腺组织/131I治疗转移灶+优甲乐替代抑制治疗 停用优甲乐3-4W131I-dWBI、血清Tg 131I-dWBI（+）、Tg(+) 131I治疗 131I-dWBI（-）、Tg(+) 131I-dWBI（-）、Tg(-) 超声、胸片、18F-FDG-PET、 99mTc-MIBI寻找转移或复发灶 RA诱导分化治疗： ATRA10-20mg/次*5-8W 13cRA 0.65-15.mg/kg/d*5-8w 定期随访 评价指标： 血清Tg水平、病灶摄碘能力 病灶大小、葡萄糖代谢水平 毒副作用观察、定期随访 131I-dWBI（-） Tg(+) Tg(-) RA诱导治疗

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