国家级精品课 药物化学 沈阳药科大学药物化学教研室

国家级精品课药物化学 第十一章 组胺受体拮抗剂及抗过 敏和抗溃疡药 (Histamine Receptor Antagonists and Related Antiallergic and Antiulcer Agents)

一、组胺的结构及存在状态 1、组胺的结构及其互变异构 组胺（Histamine），化学名称为4（5）-（2-氨乙基）咪唑，是一种生物活性物质，呈碱性，分子间存在互变异构现象，在水溶液中80%以Nτ-H的形式（I）存在，20%以Nπ-H的形式（III）存在，通过质子化中间体（II）达到互变异构平衡。

一、组胺的结构及存在状态 人体内的肺、胃、皮肤中最高，血液中最少。 2、组胺的存在状态 人体内的肺、胃、皮肤中最高，血液中最少。 体内新合成的组胺以与肝素蛋白络合的形式存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中，不具有活性。 正常时以结合状态存在于肥大细胞中，受到刺激后，肥大细胞发生脱颗粒使组胺释放，与受体作用，产生生理、病理反应。 刺激脱颗粒因素：食物，动物毛发，花粉，灰尘或多糖、蛋白质、某些药物等。

二、组胺受体的亚型分布及药理作用 组胺受体的亚型 均为G蛋白偶联受体（GPCR），生理作用各不相同 H1受体

三、组胺受体的机制及药理作用 1、拮抗组胺与H1受体结合产生抗过敏作用 H1受体激活后，通过G蛋白而激活磷脂酶C，进而促进Ca2＋浓度增加，从而使血管舒张，毛细血管的渗透性增强，导致血浆渗出，局部组织红肿，支气管、胃肠道平滑肌收缩，临床上表现出寻麻疹、水肿、哮喘、血压下降和过敏性休克

三、组胺受体的机制及药理作用 2、H2受体的作用机制

三、组胺受体的机制及药理作用 2、H2受体拮抗剂用于治疗胃溃疡 抗酸、抑制胃酸分泌和保护粘膜法可治疗胃溃疡，如抗酸剂（水合氢氧化铝）、抗胆碱药、胃泌素受体拮抗剂（丙谷胺）、前列腺素类药物（米索前列醇）、胃粘膜保护剂（枸橼酸泌钾） H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂作用更为直接

三、组胺受体的机制及药理作用 3、H3受体的作用机制 H3受体可作为自身受体抑制组胺的释放和合成，也作为异身受体调控其他神经递质的释放 有重要的生理功能，对心功能、胃酸分泌、过敏反应、睡眠和觉醒、认知和记忆、惊厥抽搐等有调节作用 4、H4受体的研究 H4受体可调节免疫功能，尚无相关药物。

第一节　组胺H1受体拮抗剂和抗过敏药物 (Histamine H1-receptor Antagonists and Related Antiallergic Agents)

学习内容 抗过敏药物H1受体拮抗剂的化学结构类型 H1受体拮抗剂的构效关系 合成

设计思想 从组胺的化学结构出发，H1受体拮抗剂应当具有： 与受体结合但没有内在活性的较大的头部 可以与受体结合的带有氨基的侧链

一、H1受体拮抗剂 起源与分类 1933年，法国巴斯德研究所发现“哌罗克生”（929F）对吸入组胺造成的支气管痉挛有保护作用；1937年，发现1517F强于929F，1943年，发现酚苯扎胺。 在进行了大量结构改造和构效关系研究后，陆续上市了一批经典的抗过敏药，在发展史上被列为第一代抗组胺药。 1517F 哌罗克生（929F） 酚苯扎胺

组胺药物按化学结构的分类 组胺H1受体拮抗剂的结构通式 X＝N时：乙二胺类、哌嗪类 X＝CHO时：氨基醚类 X＝C时：丙胺类、三环类、哌啶类

1、乙二胺类 1943年，报道了第一个有临床应用价值的乙二胺类抗组胺药酚苯扎胺。 用吡啶和噻吩对苯环进行生物电子等排交换，得到活性更大而副作用更小的抗过敏药物。 曲吡那敏抗组胺作用强而持久，副作用较少 西尼二胺优于曲吡那敏

2、哌嗪类 乙二胺环化成哌嗪环，作用时间较长，如氯环力嗪。布克力嗪还有抗晕动作用 西替利嗪是羟嗪的羧酸代谢物，分子为两性离子，不易透过血脑屏障，减少了镇静作用，为第二代抗组胺药 左旋体为左西替利嗪，活性比右旋体强，为第三代抗组胺药

3、氨烷基醚类 盐酸苯海拉明能竞争性阻断组胺H1受体，中枢抑制作用显著。有镇静、防晕动和止吐作用，可缓解支气管平滑肌痉挛。 临床用于治疗荨麻疹、过敏性鼻炎、皮肤骚痒，预防晕动病及妊娠呕吐 苯海拉明可与中枢兴奋药8-氯茶碱形成复盐，为茶苯海明（晕海宁），为临床常用抗晕动病药

3、氨烷基醚类 结构修饰1——苯环对位引入取代基 结构修饰2——以吡啶环代替苯环 卡比沙明，优映体S-(＋)体，ER=30

3、氨烷基醚类 氯马斯汀是氨基醚类中第一个非镇静性抗组胺药，作用大，服用30min后即起效，可持续12h，兼具显著的止痒作用。临床用富马酸盐治疗过敏性鼻炎，湿疹，支气管哮喘。 立体化学对活性影响大，RR和RS构型活性较大，优映体RR-(＋)体，ER=29， SS构型活性最小。说明与苯环相连的碳原子的立体化学对活性有较大的影响。

4、丙胺类 1949年发现了非尼拉敏（Pheniramine），其拮抗H1受体的作用虽较弱，但毒性也较低，治疗指数比曲吡那敏反而约大4倍。 氯代类似物氯苯那敏（Chlorphenamine）和溴代类似物溴苯那敏（Bromphenamine）。 这三个药物的H1受体优映体均为S（+）体

4、丙胺类 化学名为(±)-3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-3-(2-吡啶基)丙胺顺丁烯二酸盐，又名扑尔敏。 优映体S-(＋)体，ER为5～63，临床用外消旋体 对H1受体竞争性阻断作用强，作用持久。中枢抑制作用轻，嗜睡副作用小，抗胆碱作用弱，适于日间服药，治疗荨麻疹、过敏性鼻炎、结膜炎等。也用于复方制剂和化妆品中。

氯苯那敏的合成

引入不饱和双键的丙胺类化合物 曲普利啶，E型活性比Z型大1000倍。 阿伐斯汀，在曲谱利啶的吡啶环增加亲水的丙烯酸基团，lgP值从3.92降为0.33，两性分子，不易透过血脑屏障，中枢副作用小。 无镇静作用，属非镇静H1受体拮抗剂，临床用于治疗枯草热和风疹热等。

5、三环类 吩噻嗪类化合物具有拮抗H1受体的作用，异丙嗪（非那根）作用强而持久，镇静和安定副作用较明显。 吩噻嗪母核氮原子被sp2杂化的碳原子代替后，得反式（E型）构型的氯普噻吨，保留抗组胺活性。

5、三环类 化学名为1-甲基-4（5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-亚基）哌啶盐酸盐倍半水合物 还有抗5-HT及抗胆碱作用，可治疗偏头痛、肾上腺皮质功能亢进症及肢端肥大等。长期服用体重增加。 代谢随动物不同而异

赛庚啶的合成

5、三环类 富马酸酮替酚是H1受体阻滞剂及过敏介质释放抑制剂，有很强的抗过敏作用，对哮喘、过敏性鼻炎、皮炎、结膜炎和荨麻疹有效，有较强的中枢抑制、嗜睡副作用。 阿扎他定，以吡啶环取代苯环， H1受体拮抗作用为马来酸氯苯那敏的3.4倍。

The end