宫颈癌的防治 ―筛查仍是唯一的选择 梅州市中医医院 邹燕珠

一、背景

二、子宫颈癌的流行病学

发展中国家或地区宫颈癌的发病率和死亡率均较高 城市宫颈癌发病率和死亡率低于农村。 1、地区和人群分布 发展中国家或地区宫颈癌的发病率和死亡率均较高 城市宫颈癌发病率和死亡率低于农村。 我国宫颈癌的发病通常在35岁以后，高峰年龄在45—49岁之间 非裔美国人、拉丁美洲人和美洲印第安人发病较多，而夏威夷人、新西兰毛利人等发病较少

一般来说在经济收入和教育程度较低的人群中，宫颈癌的发病较多 发病率农业人口多于非农业人口 ，大多来自经济落后的偏僻农村或缺水的山区 性生活紊乱的妇女和城市流动妇女人口中患宫颈癌的危险性较高。

宫颈癌的危险因素 行为危险因素：诸如性生活过早、多个性伴侣、多孕多产、社会经济地位低下、营养不良及性混乱等； 生物学因素：包括细菌、病毒和衣原体等各种微生物的感染。 目前仅有少量研究表明宫颈癌可能存在着家族聚集现象。

生物学病因方面 六、七十年代 HSV 流调不支持 1977年 Laverty在电镜中观察到宫颈癌活检组织中存在HPV颗粒；ZurHausen提出HPV与宫颈癌发病有关的假设 1995年IARC专题讨论会认为：HPV感染是宫颈癌的主要病因。

HPV以及型别特征 HPV是一组DNA内切酶谱各异，壳体蛋白质抗原性不同的嗜上皮性病毒的总称 。 其病毒形态类似，在人和动物中分布广泛，有高度的特异性，种间不存在交叉感染 皮肤型HPV 生殖道上皮HPV

. 低危险型HPV：如HPV6，11，42，43，44等，常引起外生殖器湿疣等良性病变。 高危险型HPV：如HPVl6，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59，68等，与CIN的发生相关。

50％ 14％

HPV的型别的地区差异： HPVl6、18型感染很普遍，无明显的地区差异 HPV45型常见于非洲西部 HPV39和59型仅在美洲的中部和南部出现 HPV52和58则在中国妇女中检出率较高

HPV的型别还与宫颈癌的病理类型有关 宫颈鳞状上皮细胞癌中以HPVl6为主(占51％)，而在宫颈腺癌和宫颈腺鳞细胞癌中HPVl8分别占56％和39％。

HPV感染的人群分布 HPV感染率高低主要取决于人群的年龄和性行为习惯。 年轻的性活跃妇女HPV感染率最高，感染的高峰年龄在18—28岁。

其他可能的危险因素包括口服避孕药、怀孕以及细胞介导的免疫功能损害等 随着年龄的增长宫颈HPV的感染率明显下降，宫颈癌的发病率却明显增高

HPV与宫颈癌的关系 病因学研究表明，生殖道感染高危型HPV是当地妇女宫颈癌和宫颈上皮内瘤变(CIN)高发的主要危险因素。 100％的宫颈癌患者的高危型HPV感染为阳性，高度病变(CIN2和CIN 3)中约97％为阳性，低度病变(CIN 1)中的阳性率亦达61.4％。

世界范围内宫颈癌的HPV检出率达99.7％ 在细胞学和分子生物学方面也获得了HPV致癌的有力证据。 HPV感染与宫颈癌的发生有时序关系，符合生物学现象。 流行病学资料结合实验室的证据都强有力地支持了HPV感染与宫颈癌之间的因果关系，均表明HPV感染是宫颈癌的病因，即HPV感染是宫颈癌发生的必要条件。

宫颈癌的治疗 物理治疗 主要适用于病变小、级别低的宫颈癌前病变(CINi／CIN2)，一次治愈率可达85％—97％。 采用保守的物理治疗前必须排除浸润癌，此外，治疗后应定期随诊。

宫颈锥切术 冷刀锥切(coldknifeconization，CKC) 宫颈环形电切术(LEEP) 激光锥切(1aserconization)

筋膜外全子宫切除术 已完成生育的中老年CIN3级患者彻底治疗的方法。全子宫切除术恢复也较快. 而浸润性宫颈癌则需采用相应的根治性治疗方法

控制宫颈癌的主要途径是预防,宫颈癌的治愈率与发现时的病期早期有密切关系，I期宫颈癌治愈率可达90%，II期为60%左右，III期则只有30%左右，因此早期发现，早期治疗是降低死亡率的关键。

宫颈癌的早期诊断 传统巴氏细胞学涂片 巴氏涂片作为宫颈癌筛查的一种手段引入临床，并被作为临床常规检查项目。 虽然从未有一项随机前瞻性研究证明巴氏涂片可以降低宫颈癌发病率，但许多国家和地区的调查资料显示，自引入巴氏涂片筛查人群后，宫颈浸润癌的发病率降低了70％—90％，而未筛查人群的发病水平变化不大。

首先，建立高标准细胞学检查所需的费用相当可观，尤其是细胞学技术人员，他们需要经过长期严格的培训和几年实践后，才能较稳定、准确地判别巴氏涂片的结果。 其次，巴氏涂片的准确性受许多因素的影响，如取材方法、涂片制作、染色技巧、阅片水平等，不可避免地会导致假阴性的出现，假阴性率约为15％—40％。

肉眼检查(visual inspection) 肉眼检查是指用化学溶液涂抹宫颈使其染色后，不经任何放大装置，用普通光源照明，肉眼直接观察宫颈上皮对染色的反应，来诊断宫颈病变。用3％—5％的冰醋酸染色的方法简称VIA(visual inspection with aceticacid)。

优点是易于培训、费用低廉和快速可行，适于大人群筛查。缺点是灵敏度和特异度均相对较低，大约在50％-70％之间。筛出的病例大部分是浸润性癌和早期癌而非癌前病变。 由于肉眼观察假阳性和假阴性均较高，在条件允许的情况下应与细胞学联合使用。与细胞学相比，肉眼观察可靠性相对较低，但鉴于其经济性和可行性较好，在细胞学技术受限地区可作为宫颈癌粗筛的一种方法。

液基细胞学和细胞学自动阅片系统 液基细胞学改变了常规涂片的操作方法，标本取出后立即洗入装有特殊细胞保存液的容器中，几乎保留了取材器上的所有细胞。提高了样本的收集率并使细胞均匀地单层分布在玻片上。

在制片过程中，去除了血液、黏液及过多炎性细胞的干扰，避免了细胞过度重叠。薄片中的不正常细胞容易被观察，并且湿固定的细胞核结构清晰、易于鉴别。提高了发现低度和高度病变的敏感度，尤其是高度病变

1995年FDA批准了PAPNEW系统和Auto Pap系统用于细胞学。

阴道镜检查(Colposcopy) 阴道镜是一种内窥镜，原理是在强光源下用双目立体放大镜直接观察宫颈和下生殖道上皮的病变，是早期诊断宫颈癌及癌前病变的重要辅助方法之一。 当临床可疑或细胞学检查异常时往往建议进行阴道镜检查。 阴道镜与细胞学合用可减少假阴性的发生，并显著提高CIN和宫颈癌的早诊率。 阴道镜检查最大的优点是发现肉眼看不见的亚临床病变，并在可疑病变处定位活检，从而提高活检的阳性率和诊断的准确率。

阴道镜检查(Colposcopy) 阴道镜检查的准确性通常受其自身及检查者经验和技术水平的影响。 阴道镜难以观察到宫颈管内的病变，常造成假阴性，必要时应作颈管刮术或锥切以协助诊断。 尽管阴道镜检查在欧洲作为筛查方法被较多的使用，但大多数发达国家认为其特异性较低而不宜作为筛查的方法

湿疣

CIN !

CIN 2

CIN 3

Cervical cancer

病毒学检测一HPV DNA检测法 对于未明确诊断意义的不典型鳞状上皮细胞(A_SC—US)和鳞状上皮内低度病变(LSIL)，HPV检测可作进一步的判断，是一种有效的再分类方法。可将宫颈上皮内瘤变(CIN)从细胞学结果为未明确诊断意义的非典型鳞状细胞／腺细胞(ASC—US／AGUS)中有效地检出，减少了阴道镜下活检明确宫颈癌前病变的病例。

HPV检测可单独应用或与细胞学方法联合使用进行宫颈癌的初筛。该法简单易行，尤其是病人取材HPV检测法，不论是在取样还是检测时均不需要医生的参与。 在宫颈癌高危人群中进行大规模的初筛更具价值，开辟了宫颈癌筛查方法的新途径。

根据感染的HPV类型预测受检者的发病风险度，决定其筛查间隔。 对于细胞学和HPV均阴性者，发病风险较低，可适当延长其筛查间隔。细胞学阴性而高危型HPV阳性者，发病风险度较高，对此类人群要定期随访。

还可用于宫颈上皮内高度病变和癌症治疗后的监测。 用HPV－DNA检测筛查宫颈癌时还要注意HPV的流行因人群而异 ，HPVDNA检测的效果在较高年龄的女性最佳。

宫颈摄片法 宫颈摄片检查是用特制的照相机将宫颈放大后拍照宫颈图。一经显影，照片(称作宫颈像)可像幻灯片一样，在短距离放大16倍投影读片。 对高度病变者，巴氏涂片法检出率高于宫颈摄片法，对低度病变者，宫颈摄片法检出率高于巴氏涂片法。但特异性相对较低。

宫颈摄片法高敏感度、低特异度的特点不适于单独用于宫颈癌的筛查，且成本较高，故在筛查中仅作为辅助方法 。

荧光镜检法(Fluorescencespectroscopy) 荧光镜检又叫光学活检(Opticalbiopsy)。利用特定波长的光线照在宫颈上，组织发射的荧光强弱取决于细胞化学和组织结构的变化，癌前组织与正常组织比较具有不同的细胞结构，如血管增多、角蛋白改变等，故能区分宫颈鳞状上皮内瘤样病变(CIN)和不正常损伤。

该方法的优点是无创、无痛、简单，诊断的规则存在电脑软件内，立即可出结果。其灵敏度为94％，特异度低，仅为9％。不宜作为宫颈癌筛查方法应用。

四、病理诊断标准

宫颈上皮内瘤变(CIN) 按累及上皮层的程度和异型程度分为3个等级：CINI、CINⅡ和CINⅢ 。

微小侵润性鳞癌 限定标准为侵润深度<5mm，扩展范围在7mm以内。 鳞状上皮HPV感染 特征性的病理改变为鳞状上皮内出现核周空晕的挖空细胞，但它不能作为病因学诊断，仅有提示诊断的价值。

筛查有关病理工作注意事项 （1）醋酸(3—5％)染色后，阴道镜下多点活检(宫颈四象限)，同时做颈管刮片(ECC)，进行病理检查(必要时诊断性LEEP或冷刀锥切)可提高癌前病变和早期癌的发现率。尤其是颈管内病变肉眼和阴道镜均不易发现，常规颈管刮取活检可避免遗漏微小隐匿的病变。严格执行这一程序可使宫颈癌早期诊断准确率达到95％以上。

（2）稳定的训练有素的病理医生和病理技师组合是高质量病理诊断的最重要前提。 （3）规范的病理取样(包括编号、固定液的多少、附贴样品滤膜的大小等)、固定、存放、运输、梯度脱水、包埋和高质量的切片染色至关重要。必须一丝不苟并持之以恒。

（4）病理观察不满意时，应作连续切片。筛查用活检钳口径小，一些癌前或早期癌病变往往只“擦到一点边”，只有通过连切，才能在有限的料中获取尽可能多的证据，条件许可时，应辅以必要的免疫组化染色，减少病理诊断中的漏诊。

（5）病理诊断除输人数据库分析总结外，直接面临接踵而来的不同治疗手段，微细的偏差可能带来严重的后果。对这些具体病例，必须加强临床和病理间的联系，避免疏漏。常用的早治方法任何一个筛查计划都必须后继适当的治疗(查治相结合)，才能有效地进行癌前干预和减少晚期癌的发生。

早期宫颈病变的治疗效果远比宫颈浸润癌的治疗效果好得多，宫颈浸润癌的5年生存率为67％，宫颈早期癌为90—92％，而宫颈原位癌则可达100％。因此通过普查可以达到早诊早治，降低宫颈浸润癌的发病率和死亡率。

五、筛查及早诊早治方案建议

1、筛查对象 任何有三年以上性行为或21岁以上有性行为的妇女。(因为19岁以下的宫颈癌患者极为罕见，而且从HPV感染到宫颈上皮内瘤样病变至少需要3—5年时间)。

2、筛查最佳起始和终止年龄 经济发达的大中城市，25—30岁； 经济欠发达地区，35—40岁。 对于有多个性伴侣或经常有不洁性行为的高危妇女人群，筛查起始年龄应相应提前。 一般不主张对65岁以上的妇女进行宫颈癌筛查。

3、筛查间隔 每年1次，连续2次细胞学筛查均为正常者，可适当延长筛查间隔时间至3年。若连续2次HPV和细胞学筛查均为正常者，可延长筛查间隔时间至5—8年。 筛查方案的重点应放在那些高危妇女人群中，而不是放在筛查次数上。 免疫功能低下者，如HIV阳性、器官移植、化疗患者，筛查间隔时间应较短，最好每年筛查一次。

4、随访对象 对于细胞学(>：LSIL)或组织学检查发现的低度病变以上(女人群和HPV感染者，应每年定期随访检查。

5、筛查方案 筛查方案Ⅰ：是医生取材HPV检测和传统巴氏涂片组合。 与常规的单纯用巴氏涂片筛查相比，漏诊率明显降低。对于细胞学ASC—US的病人进行了合理的分类，同时明确了需要随访对象的指导原则，该方案适宜我国中等发展地区和高风险妇女的筛查。

筛查方案Ⅱ：是医生取材HPV检测和液基细胞学组合。 2003年美国FDA批准了在30岁以上妇女中使用细胞学和检测引起宫颈癌的HPV交捕获试验相结合的初筛方法。

对于HPV阴性同时细胞学正常或ASC—US的对象，发病风险很低，随访间隔可以延至3—5年；对于HPV阳性但细胞学正常的对象，每年追踪随访一次；对于HPV阳性同时细胞学异常，包括ASC—US，以及HPV阴性但细胞学在ASC—US变以上的对象，应进行阴道镜检查并取多点活检继以病理检查。该方案所选筛查技术先进，漏诊率较低，但成本相对较高，适宜于我国经济发达地区(如北京、广州、上海等)经济条件较好妇女的筛查。

最基本筛查方案：仅用肉眼观察来筛查。 虽然肉眼观察的灵敏度和特异度均相对较低，但从方法上讲，因其易于培训、费用低廉，非常适于贫穷落后、卫生资源缺乏的地区。如在质量上加以控制，其灵敏度能达到70％以上，也就是说通过筛查至少可以发现2／3以上的病人。但值得注意的是，肉眼观察的假阳性率较高(25％左右)。

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