帕 金 森 病 (Parkinson’s disease) 神经病学教研室

帕金森病的概念 帕金森病(Parkinson’s disease, PD)又名震颤麻痹(paralysis agitans)。

Monograph by James Parkinson AN ESSAY ON THE SHAKING PALSY CHAPTER I DEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASES SHAKING PALSY. (Paralysis Agitans.) Monograph by James Parkinson 1817

帕金森病的临床特点 主要表现： 静止性震颤 运动迟缓 肌强直 姿势步态异常

流行病学 PD在60岁以上人群中患病率为1000/10万，并随年龄增长而增高，两性分布差异不大 是一种常见的中老年人神经系统变性疾病

病因及发病机制 本病病因迄今未明---原发性PD (idiopathic Parkinson's disease)。 发病机制十分复杂，可能与下列因素有关：

病因及发病机制 1．年龄老化 黑质DA能神经元、酪氨酸羟化酶(TH)和多巴脱羧酶(DDC)活力、纹状体DA递质随年龄增长逐年减少。 但老年人发病者仅是少数，因此，只是PD发病的促发因素。

病因及发病机制 2．环境因素 80年代初美国加州一些吸毒者因误用一种吡啶类衍生物，1-甲基4-苯基1, 2, 3, 6-四氢吡啶(MPTP) 给猴注射后出现酷似人类原发性PD的病理变化、行为症状、生化改变和药物治疗反应。MPTP在脑内通过一系列的生化反应，导致DA能神经元变性。环境中与MPTP分子结构类似的工农业毒素可能是PD病因之一

病因及发病机制 3．遗传因素 PD在一些家族中呈聚集现象 约10%的PD患者有家族史，呈不完全外显率常染色体显性遗传 少数家族性PD与a-突触核蛋白(a-synuclein)基因、Parkin基因突变密切相关

病理 主要病理改变是含色素的黑质致密部DA能神经元变性、缺失

病理改变

病理 胞浆内出现特征性嗜酸性包涵体--Lewy小体，a-突触核蛋白基因是Lewy小体中重要成分 类似改变也见于蓝斑、中缝核、迷走神经背核等，程度较轻

病理特点 总之，典型病理特点是： 进行性黑质和蓝斑核含黑色素多巴胺神经元大量丧失(50%~70%) 路易(Lewy)小体有a-突触核蛋白沉积

病理改变 Parkinson病 a. 黑质萎缩 b. 与正常对照比较 a.黑质致密部Lewy体，H&E b.改良Bielschowsky银染技术

病理生理基础 黑质-纹状体多巴胺系统功能紊乱，多巴胺含量显著减少(80%~ 99%) 该生化异常与临床症状严重程度成正比

生化病理 脑内存在多条DA递质通路，最重要为黑质-纹状体通路 左旋酪氨酸 TH ↓ →L-DOPA DDC↓ →DA↓

生化病理 黑质中DA最后被 MAO(神经元内) COMT(儿茶酚-氧位-甲基转移酶，胶质细胞内) 分解成高香草酸(HVA)

帕金森病—生化病理

多巴胺的合成和代谢 DA post-synaptic receptor COMT 3-MT reuptake pre-synaptic DOPAC + H2O2 .OH MAO post-synaptic receptor L-DOPA Tyrosine COMT 3-MT HVA quinone + H2O2 + .OH hydroquinone DDC-多巴脱羧酶 TH-酪氨酸羟化酶 NQO1 reuptake pre-synaptic 左旋多巴 VMT 司吉宁 SOD Reserpine Tasmar Pargyline Deprenyl Amphetamine Cocaine GTP BH4 多巴胺受体激动剂

生化病理-基底节的神经生化解剖简图 ACh神经元对纹状体GABA源性递质释放起兴奋作用 DA神经元对纹状体GABA源性递质释放起抑制作用

生化病理-帕金森病基底节神经生化病理学 DA神经元变性(黑圈及虚线)破坏纹状体GABA神经元的多巴胺抑制与ACh兴奋的平衡

生化病理 他的研究使人们认识到大脑特定部位DA缺乏可导致帕金森病，并推动了该病治疗药物的研制 瑞典的Arvid Carlsson因发现DA的信号转导功能及其在控制运动中的作用，成为2000年诺贝尔医学奖的三个得主之一 他的研究使人们认识到大脑特定部位DA缺乏可导致帕金森病，并推动了该病治疗药物的研制

临床表现-- 一般特点 多在60岁后发病，偶有20多岁发病者 起病隐袭，缓慢进展，逐渐加剧

临床表现-- 一般特点 症状常自一侧上肢开始---波及同侧下肢--对侧上肢及下肢，呈“N”字型进展(65%~70%) 25%~30%病例自一侧下肢开始，两侧下肢同时开始者极少见

主要临床表现 主要症状 静止性震颤 肌强直 运动迟缓 姿势步态异常 初发症状：震颤最多(60%~70%)，步行障碍(12%)、肌强直(10%)、运动迟缓(10%)

临床表现-- 1．静止性震颤(static tremor) 拇指与食指“搓丸样”(pill-rolling)动作，节律4~6Hz，安静时出现，随意运动减轻或停止，紧张时加剧，入睡后消失 常为首发症状(60%~70%)，一侧上肢远端(手指)开始，逐渐扩展到同侧下肢及对侧肢体，下颌、唇、舌及头部最后受累

静止性震颤

临床表现-- 1．静止性震颤(static tremor) 少数患者尤其70岁以上发病者，可不出现震颤 部分患者可合并姿势性震颤

临床表现-- 2．肌强直(rigidity) 肌强直表现屈肌与伸肌同时受累，被动运动关节阻力始终增高，似弯曲软铅管(铅管样强直) 若伴震颤，检查感觉在均匀阻力有断续停顿，似转动齿轮(齿轮样强直)，是肌强直与静止性震颤叠加所致

临床表现-- 2．肌强直(rigidity) 肌强直须与锥体束受损肌张力增高(spasticity)区别 被动运动关节开始阻力明显，随后迅速减弱(折刀样强直)，常伴腱反射亢进和病理征 后者视部位不同只累及部分肌群(屈肌或伸肌)

临床表现-- 3．运动迟缓(bradykinesia) 因肌张力增高、姿势反射障碍，使起床、翻身、步行、变换方向等运动迟缓

临床表现-- 3．运动迟缓(bradykinesia) 表情肌活动少，双眼凝视，瞬目减少，呈面具脸(masked face)，流涎

临床表现-- 3．运动迟缓(bradykinesia) 手指精细动作(扣纽、系鞋带等)困难，僵住 做序列性动作困难，不能同时做多个动作 随意动作减少，始动困难

临床表现-- 3．运动迟缓(bradykinesia) 小写症(micrographia)

临床表现-- 4．姿势步态异常 站--屈曲体姿 行--步态异常 转弯--平衡障碍 早期下肢拖曳；之后小步态、启动困难、行走时上肢摆动消失

临床表现-- 4．姿势步态异常 屈曲体姿

临床表现-- 4．姿势步态异常 转弯时躯干僵硬，用连续小步使躯干与头部一起转动 晚期自坐位、卧位起立困难，小步前冲 (慌张步态 festination)

辅助检查 血、CSF常规无异常，CT、MRI无特征所见 高效液相色谱(HPLC)检测CSF、尿HVA降低 DNA印迹技术(southern blot)、PCR、DNA序列分析在家族性PD可发现基因突变 PET或SPECT可发现PD脑内DAT功能显著降低

PET显示PD脑内DAT功能显著降低

帕金森病临床诊断标准 存在下列至少2个主征： 静止性震颤 运动迟缓 齿轮样肌强直 姿势反射障碍 但至少包括前2项其中之一

帕金森病临床诊断标准 无引起继发性帕金森病(Pakinsonism)的病因，如脑外伤、脑血管疾病、病毒感染、金属中毒、一氧化碳中毒等 无下列体征：眼外肌麻痹、小脑征、体位性低血压、锥体系损害和肌萎缩 症状不对称，左旋多巴治疗有效

鉴别诊断--- 1.特发性震颤 特征是姿势性或运动性震颤 发病年龄早 饮酒或服心得安后震颤显著减轻 无肌强直和运动迟缓 1/3患者有家族史

鉴别诊断---2.其他神经变性病伴帕金森征 (1) 弥散性路易体病(diffuse Lewy body disease)的临床特征： 出现早且迅速进展的痴呆、幻觉 帕金森综合征为主的锥体外系运动障碍 可有肌阵挛 对左旋多巴反应不佳

鉴别诊断---2.其他神经变性病伴帕金森征 (2) 肝豆状核变性 发病年龄小，常有其他类型不自主运动 有肝脏损害 角膜K-F环 血清铜、铜蓝蛋白、铜氧化酶活性降低，尿铜增加

Wilson病的病理改变 壳核空洞形成及变色，伴尾状核及苍白球较轻度改变

鉴别诊断---2.其他神经变性病伴帕金森征 (3) 亨廷顿舞蹈病 主要症状为舞蹈-手足徐动样不自主运动 家族史(常显遗传)、痴呆及精神症状可帮助鉴别 遗传学检查可以确诊

鉴别诊断---2.其他神经变性病伴帕金森征 (4) 多系统萎缩(MSA) 主要累及基底节、脑桥、橄榄、小脑及自主神经系统 表现锥体外系、锥体系、小脑和自主神经症状 根据主要症状分为： ①纹状体黑质变性(SND) ②Shy-Drager综合征(SDS) ③橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)

鉴别诊断--- 2.其他神经变性病伴帕金森征 (4) 多系统萎缩(MSA) ①纹状体黑质变性(SND) 累及尾状核、壳核和苍白球，较罕见 兼有锥体系、小脑、自主神经症状 运动迟缓、肌强直及震颤不明显 左旋多巴疗效差

鉴别诊断--- 2.其他神经变性病伴帕金森征 (4) 多系统萎缩(MSA) ②Shy-Drager综合征(SDS) 自主神经症状最突出 直立性低血压 性功能障碍和排尿障碍

鉴别诊断--- 2.其他神经变性病伴帕金森征 (4) 多系统萎缩(MSA) ③橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA) 小脑及锥体系症状最突出 MRI显示小脑和橄榄体萎缩

治疗目的 缓解症状和生活残疾 避免、推迟或减轻药物治疗并发症/不良反应 神经保护性治疗，减缓或阻断神经变性过程

药物治疗 PD仍以药物治疗为主 疾病早期无须特殊治疗，鼓励患者多主动运动 若疾病影响患者日常生活和工作能力，则需药物治疗

药物治疗 原理：恢复纹状体DA与ACh递质系统平衡。包括抗胆碱能药、多种改善DA递质功能药物 药物治疗只能改善症状，不能阻止病情发展，需终生服用

帕金森病对症治疗：抗胆碱能药物 震颤明显、年龄较轻患者，震颤和强直有一定效果，运动迟缓疗效较差。常用： 安坦(artane)：1~2mg，3次/d口服 副作用：口干、视物模糊、便秘和排尿困难，严重者幻觉、妄想 青光眼及前列腺肥大患者禁用

药物治疗--多巴胺的合成和代谢 多巴胺受体激动剂 DA post-synaptic receptor COMT 3-MT reuptake DOPAC + H2O2 .OH MAO post-synaptic receptor L-DOPA Tyrosine COMT 3-MT HVA quinone + H2O2 + .OH hydroquinone AADC TH NQO1 reuptake pre-synaptic 左旋多巴 VMT 司吉宁 SOD Reserpine Tasmar Pargyline Deprenyl Amphetamine Cocaine GTP BH4 多巴胺受体激动剂

帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂 机制：补充外源性多巴胺前体 左旋多巴合并多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效的控制症状药物--“金标准”

帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂 作用：对各期病人均有效，对运动迟缓和肌强直疗效好，对震颤亦有效 药物： 左旋多巴+苄丝肼 = 美多芭、HBS控释剂、美多芭快 左旋多巴+卡比多巴 = 帕金宁、息宁

帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂 治疗原则 从小剂量开始，缓慢递增剂量。 剂量应个体化，根据患者年龄、症状类型、严重程度、就业情况、经济承受能力等选择药物 饭前或后1小时服用

帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂 剂型 ： 普通剂型：美多芭 控释剂：HBS、息宁(Sinemet) 弥散型制剂或水剂：美多芭快

左旋多巴和存活率 流行病学研究显示，长期左旋多巴治疗显著延长PD患者的寿命期望值

帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂 副作用： 消化道症状 体位性低血压、心律失常 幻觉、焦虑、错乱 剂未现象、开-关现象和异动症等并发症

您将如何选择？ 早还是晚使用左旋多巴？ 并发症的出现 生活质量

延迟使用左旋多巴可能的不利 较差的生活质量 活动能力下降(因跌倒和受伤) 较早失去工作能力 可能增加死亡率 药物反应及疗效减低

左旋多巴与药物引起的并发症 5-10年 病程 药效 DA储存 并发症 认知功能障碍 剂未现象 开关现象 异动症 僵住现象 2.0 1.47 1.37 并发症 认知功能障碍 剂未现象 开关现象 异动症 僵住现象

药物治疗并发症分类 运动症状波动 (Motor Fluctuations) 剂末效应(Wearing-off)：疗效减退 “开-关 ”现象 (On-off)：症状在突然缓解与加重中波动 僵住(Freezing)

运动症状波动发生机制 时间 疾病晚期 纹状体多巴胺浓度 疾病早期 增加服药次数

药物治疗并发症分类 异动症 (Dyskinesia) 关期肌张力不全 (Early-morning dystonia) 峰期不自主舞蹈样运动 (Peak-dose dyskinesia) 剂初和剂未期异动症 (Onset and end-of-dose dyskinesia)

异动症的分类 关 开 左旋多巴 剂初异动症 剂未异动症 峰期异动症 关期肌张力不全 End-of-dose Peak-dose Off-period dystonia Onset-of-dose dyskinesia End-of-dose Peak-dose

异动症的特征 Priming(诱导) 常从下肢开始，发展至上肢、颈部和躯干 常可因紧张、压力、活动及运动诱发 大剂量短期使用左旋多巴 大剂量短效受体激动剂 一旦发生可持续很长时间 常从下肢开始，发展至上肢、颈部和躯干 常可因紧张、压力、活动及运动诱发

左旋多巴治疗并发症发生机制 疾病早期 疾病晚期 进行性大量多巴胺神经元变性死亡

病人用药举例 35岁男性，出现左手静止性震颤伴动作慢1年；叔叔年轻时有类似病史。(先用激动剂，再用美多芭，对其应非常敏感) 55岁男性，作家，出现左侧肢体震颤、动作慢2年，近1年右上肢亦出现明显震颤。(应用美多芭) 67岁女性，患PD 3年半，一直使用受体激动剂治疗，有一定的疗效，但近半年出现走路不稳。(可使用美多芭)

病人用药举例 66岁男性，患PD 5年半，一直使用左旋多巴治疗有较好疗效，每日服3次，每次250mg美多芭；但近半年药物有效时间由每次可控制4.5小时减少到3-3.5小时。(应用美多芭缓释剂) 69岁男性，患PD 9年半，曾使用过激动剂，左旋多巴等制剂，治疗有效，现每日服4次息宁，每次250mg；但近2月服药后2~3小时左右出现异动症。(应将缓释剂改为普通制剂)