日本腦炎預防接種政策現況 衛生福利部疾病管制署 急性傳染病組 2017-07-29 接種日本腦炎疫苗是預防日本腦炎感染最有效的方法，國內自1968年開始全面接種日本腦炎疫苗，至今每年之日本腦炎確定病例大約20-30位，多數病例的年齡在20歲以上，顯示接種效益及防治成效良好。國內為順應疫苗產製技術轉變與使用趨勢，自今（2017）年5月22日起，幼兒常規接種的日本腦炎疫苗由原本鼠腦製程之「不活化疫苗」改為細胞培養製程之「活性減毒疫苗」，以持續建立幼童免疫力，預防日本腦炎病毒的侵犯。為提升臨床醫師對日本腦炎疫苗轉銜政策之瞭解，順利執行接種作業，爰辦理本課程。

Key messages 日本腦炎疫苗建議接種的“對象”有哪些與條件? 日腦疫苗的”種類”與我國”幼兒常規”接種的時程現況? 日腦疫苗接種時或事後出現錯誤、疑慮時，其反應機制與窗口?

內容大綱 日本腦炎簡介與流行病學特性 日本腦炎疫苗政策、疫苗種類與使用現況 細胞培養日本腦炎疫苗之實務作業 疫苗轉銜後執行現況案例分享

1 日本腦炎簡介與流行病學特性

https://udn.com/news/story/7266/2561484　

106年日本腦炎確定病例 更新至20170710 第２例是陽性個案（臺南市大內區）為烏克蘭籍特技表演人員 第３例是陽性個案（高雄市路竹區）為越南籍外勞（車床工人）

流行季節：5～10月，高峰：6～7月 日本腦炎是由病媒蚊傳播的疾病，臺灣以三斑家蚊、環蚊家蚊及白頭家蚊為主要的傳播媒介，人不會直接傳染給人 日本腦炎病毒在人體內病毒血症的濃度低、時間短，所以病人的血液中通常測不到病毒的存在 豬、鳥類及許多動物因被帶有日本腦炎病毒的病媒蚊叮咬而受到感染，但本身不發病 未帶病毒的病媒蚊則在叮咬正處於病毒血症期（viremia）的動物時受到感染 臺灣的病媒蚊感染來源大部分來自豬，蚊子一旦被感染則終生具感染力 日本腦炎病毒在蚊蟲體內增殖2至20天後，即可在叮咬時透過唾液傳染給人 感受性及抵抗力: 通常小孩及老人感染後較容易發生臨床症狀，其他年齡層則較多為不顯性感染 在高流行地區由於輕度感染或不顯性感染很普遍，一般成人大多對當地病毒株已有免疫力，易感染者主要為小孩 流行季節：5～10月，高峰：6～7月 6

臺灣日本腦炎病媒蚊幼蟲孳生地 三斑家蚊及環紋家蚊 水稻田 濕地 灌溉溝渠 溪流 地上小水池 臨時性積水窪地 牛足印 水泥槽 池塘 溪流 濕地 白頭家蚊 水稻田 灌溉溝渠 地上小水池 牛足印 水泥槽 池塘 溪流 濕地 人工容器 濕地 溪流 臨時性積水窪地 日本腦炎是由病媒蚊傳播的疾病，人不會直接傳染給人。臺灣以三斑家蚊、環蚊家蚊及白頭家蚊為主要的傳播媒介。 2017年05月

臨床症狀 (1/2) 感染日本腦炎病毒大部分無明顯症狀 約有小於1%的感染者會出現臨床症狀，最常見的臨床表現是急性腦炎 症狀輕微者： 無菌性腦膜炎 不明原因發燒 症狀嚴重者： 出現意識狀態改變、全身無力、高燒、局部神經障礙、運動 障礙、帕金森氏症候群、神智不清、對人時地不能辨別等

臨床症狀 (2/2) 致死率約20%至30％ 存活病例中，約30%至50％有神經性或精神性後遺症 神經性後遺症 不正常肌張力 語言障礙 運動肌無力 腦神經及錐體外系統異常的神經功能缺損等 精神性後遺症 脾氣暴躁、性格不正常為主 智力不足則常發生在小孩

日本腦炎傳播動態，在估計全球的發生情形會有較大的波動 發生在北起西伯利亞、日本延伸至臺灣、菲律賓、馬來西亞，印尼、澳大利亞之間的西太平洋諸島嶼 及由韓國至中國、尼泊爾、中南半島、印度、斯里蘭卡之間的東亞地區 2017年05月

In 2016, 22 (92%) of 24 countries with JE virus transmission risk conducted JE surveillance, an increase from 18 (75%) countries in 2012, and 12 (50%) countries had a JE immunization program, compared with 11 (46%) countries in 2012.  http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/255639/1/WER9223.pdf 11

臺灣日本腦炎流行病學特性 發生個案數逐年下降 確定病例年齡層逐漸提高 病例分布全島，近年以南部居多 然而近年來患者年齡層有上升的趨勢，成人亦有病例發生，原因未知。咸信可能為病毒種變異或疫苗免疫效價持續性出了問題。通常小孩及老人感染後較容易發生臨床症狀，其他年齡層則較多不顯性感染。

國內日本腦炎個案數及每10萬人口發生率 1966-2016 臺灣地區 自1986年起，臺灣地區每年日本腦炎確定個案介於6-37例，發生率約0.03-0.17/每十萬人口

國內日本腦炎確定病例年齡層分布 1956-1966年 2005-2016年 年齡層分布九成五以上的病例 年齡層分布九成五以上的病例 在20歲以下 2005-2016年 年齡層分布九成五以上的病例 在20歲以上

2 日本腦炎疫苗政策、疫苗種類與使用現況

臺灣地區日本腦炎疫苗之緣起 1924年1948年 日本爆發日本腦炎大流行疫情 1931年 臺灣出現有關日本腦炎的臨床記載 1938年 日本學者得知日本腦炎是經由蚊蟲為媒介而傳染 1955年 臺灣將日本腦炎列為應報告傳染病 1956年 發展出不活化日本腦炎疫苗 1968年 臺灣實施全面幼兒日本腦炎預防接種政策 2017年05月

國內日本腦炎疫苗常規接種政策 1968 開始實施2劑日本腦炎疫苗常規接種 1974 接種劑數增加為3劑 1983 鼠腦製程 細胞陪養 1968 開始實施2劑日本腦炎疫苗常規接種 1974 接種劑數增加為3劑 1983 開始對小學1年級學童再追加第4劑疫苗 2017 改採用細胞培養之日本腦炎活性減毒疫苗 基礎劑： 於出生滿2歲 間隔2週接種第2劑 台灣地區於1968年開始實施2劑日本腦炎疫苗常規接種，1974 年接種劑數增加為3劑，至1983年後開始對小學1年級學童再追加第4劑疫苗。研究顯示抗體保護效果以接種4劑最為理想，53%的被接種者其中和抗體的保護力可超過10年。 基礎劑： 於出生滿2歲 間隔2週接種第2劑 追加劑： 出生滿 27個月 基礎劑： 於出生滿15個月 間隔2週接種第2劑 追加劑： *出生滿 27個月 *國小一年級(102年 起提前於滿5歲至入 國小前完成) 滿15個月接種第1劑 間隔12個月後接種第2劑。

國內日本腦炎疫苗接種完成率

Age-specific seroprevalence of JE-neutralizing antibodies 接種過至少2劑疫苗的1963至1975年出生者，抗體陽性率約54% 1962年以前出生，非疫苗世代 PLoS Negl Trop Dis. 2014 Jul 24;8(7):e3030. doi: 10.1371/journal.pntd.0003030. eCollection 2014 Jul. The incidence of Japanese encephalitis in Taiwan--a population-based study. Hsu LC1, Chen YJ2, Hsu FK2, Huang JH2, Chang CM3, Chou P4, Lin IF5, Chang FY6 A total of 6,594 randomly-sampled serum specimens obtained in a nationwide population-based survey in 2002 were analyzed to estimate the seroprevalence of JE-neutralizing antibodies in the general population.  The cohort born between 1963 and 1975, who generally received two or three doses of the vaccine and were administered the last booster dose more than 20 years ago, exhibited the lowest positive rate of JE-neutralizing antibodies (54%) The highest and second highest antibody rates were observed, respectively, in the oldest unvaccinated cohort (86%) and in the youngest cohort born between 1981 and 1986, who received four doses 10-15 years ago (74%). 18 Hsu et al. PLoS Negl Trop Dis. 2014 Jul

日腦疫苗的種類 2 1 1 (for adults) ? Inactivated Vero cell-derived vaccine Live attenuated vaccine Live recombinant vaccine Inactivated mouse brain-derived vaccines Primary series 2 1 Age at ≥6 m/o (varies) ≥8 m/o ≥9 m/o 15 m/o Booster 1 (for adults) ? Strain SA14-14-2 ●prM and Env genes of SA14-14-2 ●Yellow fever 17D strain Nakayama or Beijin Products IXIARO, JESPECT etc. JEVAX etc. IMOJEV etc. Genotype 3 15個上市的疫苗 (WHO JEV position paper, 2015) 四大類 Inactivated Vero cell-derived vaccine: Primary series according to manufacturer’s recommendations (these vary by product), generally 2 doses at 4-week intervals starting the primary series at ≥6 months of age in endemic settings. Live attenuated vaccine: Single dose administered at ≥8 months of age Live recombinant vaccine: Single dose administered at ≥9 months of age Preferably, inactivated mouse brain-derived vaccines should be replaced by the newer generation JE vaccines discussed in this position paper. Inactivated mouse brain-derived vaccines may continue to play a role in combatting JE in some countries, but overall these products have a less favourable safety profile due to their increased reactogenicity compared to newer JE vaccines. Other disadvantages include the variability of manufacturing, the cost, the higher number of doses required and the need for boosters. http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/japanese_encephalitis/en/ 19

https://www. cdc. gov/mmwr/volumes/66/wr/mm6622a3. htm https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/66/wr/mm6622a3.htm?s_cid=mm6622a3_w 20

3 細胞培養日本腦炎疫苗之實務作業 國內領有許可證之細胞培養日本腦炎疫苗介紹 細胞培養日本腦炎疫苗轉銜接種原則 活性減毒日本腦炎疫苗使用說明及管理 日本腦炎疫苗接種資料登錄 實務Q&A

國內取得FDA許可證之細胞培養日本腦炎疫苗(1/2) 疫苗名稱 IMOJEV JEVAL (IXIARO) 製造商/代理商 Sanofi Pasteur Valneva /國光 製造國別 美國原料廠/泰國成品 英國原料廠/德國成品 類型 活性減毒 不活化 菌株 SA14-14-2 chimeric JE-yellow fever strain SA14-14-2 佐劑 無 氫氧化鋁 型式 Lyophilized(凍晶) Liquid 核准使用年齡 出生滿12個月以上 出生滿2個月以上 接種劑量 單一劑量：0.5ml 三歲以下:0.25ml 三歲以上:0.5ml 仿單建議接種時程 基礎劑1劑:12個月以上 追加劑1劑:1-2年 基礎劑2劑:2個月以上， 間隔28天 追加劑1劑:1年

國內取得FDA許可證之細胞培養日本腦炎疫苗(2/2) 疫苗名稱 IMOJEV JEVAL (IXIARO) 疫苗有效性* 血清陽轉率：99.4-100% 血清陽轉率：85.5-100% 同時接種其他疫苗之保護力及安全性* MMR疫苗：同時接種不劣於連續接種，且與單獨接種之安全性無顯著差異。 A肝疫苗：單獨接種與同時接種並不干擾免疫反應且安全性無顯著差異。 疫苗轉換* 先前接種2劑鼠腦疫苗， 追加劑轉換後： 無嚴重不良反應 先前接種鼠腦疫苗， 追加劑轉換後： 無嚴重不良反應 上市國家/時間 泰國(2010) 澳洲(2011) 菲律賓、香港、馬來西亞、新加玻、韓國(2015) 臺灣(2016) 澳洲、紐西蘭、美國、歐盟、加拿大(2009) 瑞士、香港(2010) 以色列 (2011) 新加坡、紐西蘭(2012) 使用情形 亞太及澳洲等流行區 主要用於traveler

鼠腦製程轉細胞培養補接種劑次 鼠腦製→細胞培養活性減毒嵌合型 鼠腦製→細胞培養不活化 接種劑次：2種疫苗接種劑次均為4劑次 接種劑次：原4劑次改為2劑次 轉銜劑次： 鼠腦製→細胞培養不活化 接種劑次：2種疫苗接種劑次均為4劑次 轉銜劑次：缺幾劑次，則補接種幾劑次。 已完成鼠腦劑次 補活減接種劑次 1 2 3 4 已完成鼠腦劑次 補不活化接種劑次 1 3 2 4

商品名稱：巴斯德細胞型日本腦炎活性減毒疫苗 IMOJEV 2017年5月22日起改用 活性減毒日本腦炎疫苗 商品名稱：巴斯德細胞型日本腦炎活性減毒疫苗 IMOJEV

日本腦炎病毒與黃熱病病毒同屬黃病毒科，由於基因構造相似， 減毒之黃熱病疫苗株 17D (cDNA) 外套膜蛋白基因(prM-E)以減毒之日本腦炎疫苗株 SA 14-14-2的DNA序列取代 日本腦炎病毒的外套膜蛋白誘發免疫反應 JE-CV嵌合病毒 日本腦炎病毒與黃熱病病毒同屬黃病毒科，由於基因構造相似， 故以基因工程技術，可製造出嵌合病毒 於Vero細胞進行病毒培養 病毒RNA的複製機制來自黃熱病病毒

IMOJEV booster effect: independent of primary vaccines used Chokephaibulkit K et al. Pediatr Infect Dis J. 2010 Feroldi E et al. Hum Vaccin Immunother. 2013 Janewongwirot P et al. Vaccine. 2016

Long-term Immunogenicity JEC01: 100名MBDV-primed, 2–5 y接受IMOJEV®追加接種後追踪5年 JEC15: 345名JE-CV(Imojev)-primed, 36–42 mo接受IMOJEV®追加接種後追踪5年 Chokephaibulkit K et al. Vaccine. 2016 Feroldi E et al. 8th ACPID 2016 Bangkok

IMOJEV_安定性 長期及加速試驗資料: 核准36個月架儲期。 儲存條件 執行時間 長期試驗 5℃±3℃ 36個月 加速試驗  儲存條件 執行時間 長期試驗 5℃±3℃ 36個月 加速試驗 25℃±2℃ / 60%±5%RH 9個月 37℃±2℃ 21天 稀釋劑配製後六小時後的安定性資料核可 儲存條件 執行時間 5℃±3℃ 6小時 25℃±2℃ / 60%±5%RH

接種禁忌 對本疫苗之任何成分曾有嚴重過敏反應者。 先天或後天免疫不全者，含接受化學治療、使用≧14 天高劑量全身性皮質類固醇。 感染人類免疫缺乏病毒，不論有無症狀，其免疫功能 有缺損者。 孕婦。 授乳母親。

注意事項 下列狀況者，宜待病情穩定後或經醫師評估後再接種： 發燒或正患有急性中重度疾病者，宜待病情穩定後再接種。 使用≧14天高劑量全身性皮質類固醇者，可於停止類固醇≧28天之 後接種疫苗。 最近三個月曾輸血或接受其他血液製劑者（如免疫球蛋白），應 詢問原診治醫師何時可接種日本腦炎疫苗（請見「各項預防接種 間隔時間一覽表」） 育齡婦女在接種疫苗後4週內宜避免懷孕。

接種資料記錄 ─預防接種時程及紀錄表 請使用本署印製之貼紙 樣式二使用時機： 樣式一使用時機： 未接種任何劑次日本腦炎疫苗用 曾接種鼠腦製日本腦炎疫苗用 樣式二使用時機： 未接種任何劑次日本腦炎疫苗用

貼上貼紙填寫第1劑-登錄接種日期並由接種單位核章 貼上貼紙填寫第2劑-登錄接種日期並由接種單位核章 未曾接種日本腦炎疫苗者 完成第一劑日本腦炎疫苗（鼠腦製備） 貼上貼紙-登錄接種日期並由接種單位核章 貼上貼紙填寫第1劑-登錄接種日期並由接種單位核章 第一劑 刪除 第二劑 貼上貼紙填寫第2劑-登錄接種日期並由接種單位核章 刪除 刪除

貼上貼紙填寫第1劑-登錄接種日期並由接種單位核章 貼上貼紙填寫第1劑-登錄接種日期並由接種單位核章 完成第二劑日本腦炎疫苗（鼠腦製備） 完成三劑日本腦炎疫苗（鼠腦製備） 貼上貼紙填寫第1劑-登錄接種日期並由接種單位核章 第一劑 貼上貼紙填寫第1劑-登錄接種日期並由接種單位核章 刪除 第一劑

成人日本腦炎疫苗接種建議 (鼠腦製程) 成人未曾接種者： 居住或工作場所鄰近豬舍、其他動物畜舍或病媒蚊孳生地點有感染之虞的成人，其未曾接種或接種史不明者：建議施打3劑，第一、二劑間隔2週，隔年接種第三劑。（第二、三劑間隔至少6個月）。 旅遊民眾: 建議施打3劑，建議時程為0，7，30天各一劑。 若因出國時間之限制，另一縮短的建議接種時程為0，7，14天各接種一劑。 ※旅遊醫學門診2013-2016年間每年約接種214至316劑次。 ※高風險區域(臺南縣)及衛生福利部立醫院，2016年接種184劑次。

成人日本腦炎疫苗接種建議 (細胞培養) 活性減毒日本腦炎疫苗 有感染之虞的成人，其未曾接種或接種史不明者：建議施打一劑。 Vero細胞培養不活化疫苗 有感染之虞的成人，其未曾接種或接種史不明者：建議施打三劑，第一、二劑間隔4週，隔年接種第三劑。 針對旅遊民眾可採0- 28天二劑時程，第二劑至少要在旅遊前一週前完成；若有持續暴露風險者，隔年接種第三劑。 有感染之虞的成人：譬如居住或工作場所鄰近豬舍、其他動物畜舍或病媒蚊孳生地點等高風險地區，或至流行地區旅遊的民眾。 衛生福利部傳染病防治諮詢會預防接種組106年第1次會議決議。

成人日本腦炎疫苗接種現況 旅遊醫學門診 年度 劑次 2013 214 2014 372 2015 248 2016 316 2016年一般民眾(184劑次) 縣市 劑次 新北市 5 南投縣 桃園市 18 台南市 90 新竹市 高雄市 1 台中市 47 一般民眾:主要以高風險區域(台南市樣豬戶)及日本腦炎確定個案活動區域為主。

4 疫苗轉銜後執行常見問題分享

已完成2劑鼠腦，第3劑與第2劑是否有最短間隔時間？ 1.為使學幼童能獲得較佳之追加接種效果，本署依據ACIP建議，訂定最短間隔為至少12個月。 2.如因特殊因素（如長期出國…等）提前2-4週接種，其免疫效果不致有太大影響。 有關活性減毒日本腦炎疫苗是否可與其他疫苗同時接種？ 1.本疫苗可與其他不活化疫苗同時分開不同部位或間隔任何時間接種。 2.與麻疹腮腺炎德國麻疹混合疫苗、水痘疫苗等活性減毒疫苗可同時分開不同部位接種，若未同時接種則應至少間隔28天，以避免干擾免疫反應。 1.各縣市衛生局均有空留不活化日本腦炎疫苗，以因應不適接種活性減毒疫苗個案。 2.收集各縣市衛生局提供不活化疫苗接種服務院所名單，將置本署預防接種專區供參。 不適合接種活性減毒日本腦炎疫苗 經醫師評估不適接種活性減毒疫苗的孩童，衛生局/所儲備有不活化疫苗，可請院所協助申請。 40

成人曾接種1或2劑自費日本腦炎疫苗(鼠腦製程)，若已無該疫苗，後續? 1.已接種1劑日本腦炎疫苗(鼠腦製程) ，可於14天後，補接種1劑活性減毒日本腦炎疫苗。 2.已接種2劑日本腦炎疫苗(鼠腦製程) ，可於間隔12個月後，補接種1劑活性減毒日本腦炎疫苗。 成人自費日本腦炎疫苗要去哪裡接種? 自費日本腦炎疫苗接種服務之院所資訊，因屬自由市場機制，如有需求可向本署防疫專線1922或衛生單位洽詢。 41

謝謝聆聽 42