第十五章 药品质量标准的制定

第一节 概述 一、制定药品质量标准的目的意义 1、药品： 第一节 概述 一、制定药品质量标准的目的意义 1、药品： 药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能，并规定有适应症、用法和用量的物质(特殊的商品)。

2、目的： 　保障人民用药的安全和健康。 3、意义： 4、药品质量标准： 　　 药品质量标准是国家为保证药品质量所制订的具有法律约束力的技术法规，是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。

二、药品质量标准的分类及制订 （一）法定的药品质量标准 1、中华人民共和国药典 ChP 由SFDA药典委员会编撰，经国务院同意由SFDA颁布执行。 2、 SFDA药品标准 局标准

（二）企业标准 又称企业内部标准，企业内控 标准。由药品生产企业自己制订， 仅在本厂或本系统的管理上有约束 力，属非法定标准。 （三）临床研究用药品标准（新药）

三、制定原则 坚持质量第一，充分体现“安全有效、技术先进、经济合理、不断完善”的原则 1、安全有效 毒副作用小 疗效肯定 2、先进性 赶超世界先进水平 同一药品不同标准，取高标准

3、针对性 注射用药 麻醉用药 4、适用性 反映新技术的应用和发展 符合国情 ＞内服用药＞外用药

四、研究和制定药品质量标准的基础 1. 文献资料的查阅及整理 2. 对有关研究资料的了解 五、药品质量标准制定工作的长期性 1. 质量标准将伴随产品终身。 2. 一个药品的质量标准仅在某一历史 阶段有效，而不是固定不变。

第二节 药品质量标准的主要内容及要点

乙 酰 唑 胺 Yixian Zuo’an Acetazolamide C4H6N4O3S2 222.25 名称 结构式 分子量 分子式

本品为N-[5-（氨磺酰基）-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺。按干燥品计算，含C4H6N4O3S2 应为98. 0%~102 本品为N-[5-（氨磺酰基）-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺。按干燥品计算，含C4H6N4O3S2 应为98.0%~102.0%。 【性状】本品为白色针状结晶或结晶 性粉末；无臭，味微苦。 本品在沸水中略溶，在水和乙醇中极微溶解，在氯仿和乙醚中几乎不溶；在氨溶液中易溶。 熔点 本品的熔点（附录VI C）为256 ~ 261℃，熔融时同时分解。

【鉴别】（1） （2） （3） 【检查】 【含量测定】 【类别】碳酰酐酶抑制剂 【贮藏】遮光，密封保存。 【制剂】乙酰唑胺片

Aspirin Impurities A. R = H: 4-hydroxybenzoic acid, B. R = CO2H: 4-hydroxybenzene-1,3-dicarboxylic acid (4-hydroxyisophthalic acid), C. salicylic acid, D. R = O-CO-CH3: 2-[[2-(acetyloxy)benzoyl]oxy]benzoic acid (acetylsalicylsalicylic acid), E. R = OH: 2-[(2-hydroxybenzoyl)oxy]benzoic acid (salicylsalicylic acid), F. 2-(acetyloxy)benzoic anhydride (acetylsalicylic anhydride).

D. R = O-CO-CH3: 2-[[2-(acetyloxy)benzoyl]oxy]benzoic acid (acetylsalicylsalicylic acid), E. R = OH: 2-[(2-hydroxybenzoyl)oxy]benzoic acid (salicylsalicylic acid),

F. 2-(acetyloxy)benzoic anhydride (acetylsalicylic anhydride).

一、名称 我国药典委员会和《新药审批办法》对新药命名原则规定： 1. 药品的名称包括中文名、汉语拼音名和英文名三种。原则上按WHO编订的《国际非专有药名》（INN）命名的原则确定英文名和拉丁名，再译成中文正式品名。 2. 药品的名称应明确、简短、科学，不用代号、政治性名词、容易混同或夸大疗效的名称。

3. 仿制药物的中文名称，可根据药物的具体情况，采用： 音译 如：Morphine 吗啡 意译 音意合译 如：Chloroquine 氯喹 4. 对属于某一相同药效的药物命名，应该采用该类药物的词干以显示其与同类药物的关系。 如：头孢氨苄、头孢唑啉、头孢尼西 呋喃西林、呋喃妥因、呋喃唑酮

5. 对于一些化学结构不清楚或天然来源的药品，可以以该药品来源或化学分类来考虑。 如： 罂粟中提取的罂粟碱。 6. 复方制剂中含有2个或2个以上的药物成分，可以采用简缩法来命名。 如：氨酚待因片 7. 制剂名称的命名应与原料药名称一致。 如：乙酰水杨酸→阿司匹林 乙酰水杨酸片→阿司匹林片

8. 避免采用有关解剖学、生理学、病理学、药理作用和治疗学给患者以暗示的药名。 如：风湿灵、抗癌灵 9. 某些药物在使用上有不同要求时，名称也应作不同的规定。如：乙醚和麻醉乙醚 通过灭菌者，应标明。如：灭菌结晶磺胺 10. 对沿用已久的药名，一般不轻易变动，如必须变动，应将原有名作为副名过渡，以免造成混乱。

二、性状 【性状】本品为白色针状结晶或结晶 性粉末；无臭，味微苦。 【性状】本品为白色针状结晶或结晶 性粉末；无臭，味微苦。 本品在沸水中略溶，在水和乙醇中极微溶解，在氯仿和乙醚中几乎不溶；在氨溶液中易溶。 熔点 本品的熔点（附录VI C）为256 ~ 261℃，熔融时同时分解。

1、外观、嗅味 （1）聚集状态 药物的聚集状态是多种多样的，一般以白色或类白色的结晶或结晶性粉末居多数。 （2）色泽 药物的化学结构与它的色泽具有非常密切的关系。 显色的原因是分子结构中具有不饱和碳链和不饱和碳环的高共体系，颜色的深浅又与N，S，O等杂原子在这些共体系中的原子种类和数目有关。

（3）嗅味 嗅应是指药物本身固有的味道，如出现不应有的异臭，就说明其质量存在问题。 （4）晶型 不同晶型的药物其生物利用度有很大的差异

例 无味氯霉素（chloramphenicol palmitate） 有A、B、C及无定型四种晶型。 A----稳定型 难被酯酶水解，溶出速度慢，难吸收，生物活性低。 B----亚稳定型 易被酯酶水解，溶出速度快，易被体内吸收血药浓度为A型的7倍，疗效高。 C----不稳定型 可转化为A型，溶出速度介于A、B型之间。

2、溶解度 溶解度是药品的一种物理性质，药物的化学结构与溶剂的特性对溶解度具有很重要的关系。 外观、嗅味 溶解度 允许有一定的差异， 无法定意义

3、物理常数 药物的物理常数是检定药品质量的重要指标，它包括：熔点、馏程、相对密度、凝点、比旋度、折光率、黏度和吸收系数等。 用黑体字列出小标题，构成法定标准，测定方法均收载于药典“附录”中。

（1）熔点 1）定义：ChP(2000)规定：熔点系指一种物质由固体熔化成液体的温度，熔融同时分解的温度，或在熔化时自初熔至全熔的一段温度。

2）法定测定方法： 毛细管测定法，分三法： 第一法：测定易粉碎的固体药品 第二法：测定不易粉碎的固体药品 第三法：测定凡士林或其他类似物质

初熔 全熔

3）影响熔点测定的主要因素 a. 传温液 mp. 在80℃以下的，用水 mp. 在80℃以上的，用硅油或液体 石蜡 b 3）影响熔点测定的主要因素 a. 传温液 mp.在80℃以下的，用水 mp.在80℃以上的，用硅油或液体 石蜡 b. 毛细管 中性硬质玻璃管，长： 9cm 内径：0.9~1.1mm 壁厚：0.10~0.15mm c. 升温速度 1~1.5 ℃/min 熔融同时分解 2.5 ~ 3 ℃/min d. 温度计 0.5℃刻度，且经校正

USP “melting point”

BP The melting point determined by the capillary method is the temperature at which the last solid particle of a compact column of a substance in a tube passes into the liquid phase.

BP Method  Unless otherwise prescribed, dry the finely powdered substance in vacuo and over anhydrous silica gel R for 24 h. Introduce a sufficient quantity into a capillary tube to give a compact column 4 mm to 6 mm in height. Raise the temperature of the bath to about 10 °C below the presumed melting point and then adjust the rate of heating to about 1 °C/min. When the temperature is 5 °C below the presumed melting point, correctly introduce the capillary tube into the instrument. For the apparatus described above, immerse the capillary tube so that the closed end is near the centre of the bulb of the thermometer, the immersion mark of which is at the level of the surface of the liquid. Record the temperature at which the last particle passes into the liquid phase.

（2）凝点 液体凝结为固体时，在短时间内停留不变的最高温度 （3）相对密度 20℃ 液体药物密度/水密度 比重瓶法： 供试品用量少，较常用 韦氏比重秤法： 仅用于易挥发液体

（4）馏程（液体） 在标准压力下，由第5滴→剩3～4ml 温度范围 纯度高的药品馏程短 纯度低的药品馏程长

（5）比旋度 比旋度 具有光学异构体的药物有相同的物理性质和化学性质，但它们的旋光性能是不同的，一般分为左旋体、右旋体和消旋体，在有些药物中，两种光学异构体的药理作用相同，如氯喹、可待因，但有很多药物的生物活性并不同，如奎宁左旋体治疗疟疾，奎尼丁右旋体治疗心律不齐。

对于液体药品，特别是植物油，是一种具有重要意义的物理常数。 （6）折光率 对于液体药品，特别是植物油，是一种具有重要意义的物理常数。 i r

（7）黏度 液体对流动的阻抗能力 牛顿液体 流动时所需的切应力不 随流速的改变而改变（纯溶液或低分子 物质溶液） 非牛顿液体 流动时所需的切应力 随流速的改变而改变（高聚物溶液、混 悬液、乳剂和表面活性剂的溶液）

（8）吸收系数 吸光物质在单位浓度、单位液层厚 度时的吸收度 摩尔吸收系数 溶液浓度 液层厚度 百分吸收系数 溶液浓度

三、鉴别 （一）一般鉴别试验 一些具有特定结构的官能团、金属阳离子及阴离子可能存在于多种药物中，为避免重复，中国药典将此类官能团、阴、阳离子的鉴别试验列于附录中，此类鉴别试验只能证实是某一类药物，而不能证实是哪种具体药物，所以称之为一般鉴别试验。

如： 丙二酰脲类鉴别试验只能证实是巴比妥类药物，但具体是何种巴比妥类药物不可确定。 钠盐鉴别试验

（二）专属鉴别试验 某种具体药物具有的专属性反应 如： 维生素B1，中国药典（2000年版）将其专属性反应—硫色素反应作为鉴别试验。

（三）药典常用的鉴别方法 1、化学法 包括呈色法、沉淀法、呈现荧光法、生成气体法、衍生物制备法及特异焰色法。 优点：操作简便、快速、实验成本低，应用广 缺点：专属性差

例 生成气体法： 尼可刹米和酚磺乙胺在稀碱溶液中加热，可分解产生二乙胺，用红色石蕊试纸试之，可由红色变为蓝色。 呈色反应： 三氯化铁呈色反应 异羟肟酸铁反应

2、理化常数测定法 3、仪器分析法 UV、IR、TLC、HPLC、GC、PC 放射性药物 谱仪法 NMR、MS、AA、X-衍射法、热分析 法、氨基酸分析法

UV法 利用紫外光谱对药物进行鉴别，常用方法有五种 (2) IR法 ChP采用标准图谱对照法 USP采用对照品法 JP两种方法都用 BP主要用标准图谱对照法 IR法只能用于原料药的鉴别

(3)TLC法 一般采用对照品（或标准品）比较法 4、生物检定法 (四) 鉴别方法选择的基本原则 注意：制剂的鉴别应先提取

(五) 鉴别方法评价的效能指标 准确度 精密度 专属性 检测限 定量限 线性 范围 耐用性

四、检查 有效性 以临床疗效评价 均一性 溶出度、装量差异、 含量均匀度、生物利度等 纯度要求 杂质检查 安全性 异常毒性、降压物质、 热源、细菌内毒素、 无菌等

确定杂质检查及其限度的原则： 1、要检查危害健康的杂质 如：重金属、砷盐 2、针对性 3、要检查影响药物质量的杂质 如：甲苯咪唑（A，B，C晶型） 4、从安全有效的角度来确定杂质限度。

检查方法评价的效能指标 定量 限度 准确度 精密度 专属性 检测限 定量限 线性 范围 耐用性

五、含量测定 （一）常用的测定方法及其特点 1、重量分析法 原料 2、容量分析法 原料 3、光谱法 制剂 UV法 荧光法 AAS法 4、色谱法 原料、制剂 HPLC GC TLC 5、其他方法

（二）选择方法的基本原则 1、化学原料药首选容量分析法 2、制剂色谱法 3、酶类药物首选酶法 4、上述方法均不合适时，可选计算分光光度法 5、一类新药应选用原理不同的两种方法进行对照测定。

（三）含量限度的制定 1、根据不同的剂型 如：双氯芬酸钠（双氯灭痛） 原料药 ≥ 99.0% 片 剂 90.0 ~ 110.0% 注射液 93.0 ~ 107.0% 对乙酰氨基酚注射液 95.0～105.5% 丹皮酚磺酸钠注射液 90.0～110.0%

2、根据生产的实际水平 如： 积雪草中各种苷类成分，提取时不易分离和提纯，故其原料药以积雪草总苷计，含量应不少于60.0% 盐酸罂粟碱的提取方法已成熟稳定，故含量标准订为不少于99.0%，注射液应为标示量的95.0~105.0%

3、根据主药含量的多少 主药含量大，分布均匀，要求严些 主药含量少，难以分布均匀，要求宽些 4、根据所选方法 容量分析法 99.0~101.0% UV法 97.0~103.0% HPLC 96.0~104.0% 氧瓶燃烧法 93.0~107.0%

(五) 含量测定方法评价的效能指标 准确度 精密度 专属性 检测限 定量限 线性 范围 耐用性

第三节 药品质量标准的起草说明 一、按质量标准项目逐条说明 （一）概况 临床用途 投产历史 工艺改革和重大科研成果、 国外情况（药典、产品质量）

（二）生产工艺 若有其他不同工艺路线的应列出 并指明厂家 （三）质量标准制定的意见或理由 按标准内容依次说明 检验结果与数据 （四）与国外药典标准进行对比 对本标准的水平进行评价

二、与原标准不同的，对修订部分的内 容加以说明 修订依据、修订前后测定结果比较 对未修订的内容说明不修订的理由 三、属于新的检查方法，特别是含量测 定方法要有专题研究报告

四、原料药的起草说明需增加 1、本品的药理作用和临床用途 2、国内外质量控制的情况 3、与各种生产工艺路线的分析对比 五、制剂的起草说明需增加 1、与各种处方的分析对比 2、制备工艺路线及分析 3、稳定性考察的材料与结论

六、阐明曾经作过的试验的数据与结论 不成熟的、尚待完善的 失败的 暂未收载或不能收载于正文的 七、起草单位和复核单位意见 八、参考文献

重酒石酸去甲肾上腺素注射液 质量标准和起草说明 一、概况 （一）去甲肾上腺素具邻苯二酚结构, 易氧化变质，配注射液时，常加入抗 氧剂焦亚硫酸钠和稳定剂EDTA-2Na。

（二）研究结果表明：去甲肾上腺素在 亚硫酸根的存在下，会形成无生 理活性、无光学活性的去甲肾上 腺素磺酸，且磺酸化合物的含量 随贮藏期的延长而增高。

（三）注射液在贮藏过程中还易发生消 旋化反应而降低活性。 pH值↓，焦亚硫酸钠↑：消旋化↑ pH值↑，焦亚硫酸钠↑：磺酸化↑ 通CO2和N2：氧化和消旋作用↓

二、生产工艺 儿茶酚在POCl3存在下与氯乙酸缩合得氯乙酰儿茶酚，与氨水进行胺化反应 生成去甲肾上腺素酮，与盐酸成盐后，用钯碳进行催化氢化，生成盐酸去甲肾上腺素，加氨水使之游离后得消旋体，再用酒石酸拆 分得本品。

本品为重酒石酸去甲肾上腺素加氯 化钠适量使成等渗的灭菌水溶液。含重 酒石酸去甲肾上腺素 （C8H11NO3·C4H6O6·H2O）应为标示量 的90.0～115.0%。 本品中可加适宜的稳定剂。

三、质量标准的制定 120℃加热3分钟或80～90℃与硫酸 共热2h则引起消旋化； 酸性下加热至50℃或在pH6时遇高 铁氰化物被氧化成去甲肾上腺素红，加 碱后则生成有荧光的3,5,6-三羟基异吲哚。 [性状] 本品为无色或几乎无色的澄明液 体；遇光和空气易变质。

[鉴别] （1）取本品1ml，加三氯化铁试液1滴， 即显翠绿色。 肾上腺素与去甲肾上腺素的共有反应， 而异丙肾上腺素遇三氯化铁显深绿色。

（2）取本品加酒石酸氢钾的饱和溶液 10ml，加碘试液1ml，放置5分钟，加硫 代硫酸钠试液2ml，溶液为无色或仅显 微红色或淡紫色。（与肾上腺素或异丙 肾上腺素的区别） 肾上腺素可继续变为棕色多聚体 异丙肾上腺素变为红色

[检查] pH 应为2.5～4.5（附录I B） 由于工艺规定用稍过量的重酒石酸 与去甲肾上腺素成盐 [含量测定] HPLC法 内标法加校正因子 去甲肾上腺素与十二烷基磺酸钠形 成离子对。可不受去甲肾上腺素磺酸的 干扰。只是不能分离样品中的右旋体。

可采用的含量测定方法 （1）碘量法 JP（10） 原理 邻苯二酚结构易被氧化 缺点 磺酸化合物亦可被碘氧化 （2）亚铁比色法 前苏联药典（10） 原理 邻苯二酚与亚铁离子生成有 色配位化合物 缺点 磺酸化合物有邻苯二酚结构

（3）UV法 BP（1980） 原理 本品λmax=279nm 缺点 磺酸化合物λmax=280nm （4）旋光度测定法 ChP（1985年版） 原理 本品可被醋酐定量乙酰化 （本品比旋度-10°～12°， 三乙酰化物的比旋度-80°）

优点 去甲肾上腺素的分解产物及去甲 肾上腺素磺酸不被氯仿提取，能 真实反映本品中所含的生理活性 成分的量 缺点 操作繁琐、费时

计算

[类别] 同重酒石酸去甲肾上腺素 [剂量] 静脉滴注药 临用前稀释，每分 钟滴入4～10μg，根据病情调整 用量。 [注意] 静脉滴注量严防药液外漏。严重 动脉硬化者禁用。 [规格]（1）1ml：2mg （2）2ml：10mg [贮藏] 遮光，密闭，在阴凉处保存。