抗菌药和抗病毒药 Antimicrobial and Antiviral Drug

本章内容 第一节 药磺胺类药物及抗菌增效剂 第二节 喹诺酮类抗菌 第三节 抗结核药 第四节 抗真菌药：克霉唑 第五节 抗病毒药：阿昔洛韦

第一节 磺胺类药物及抗菌增效剂 Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synerists

一、磺胺类药物的发展: “对溶血性链球菌无特效的治疗方法，使每个诊所都惧怕链球菌败血症，死亡率约75%。在最寒冷的冬天，医院的床位全被丹毒和乳头炎病人占满，所有病人都是溶血性链球菌引起的。非治疗性球菌脑膜炎死亡率为100%….” - ---- Spink

百浪多息 Domagk，德国 1931，300个偶氮化合物 1932，K1730，百浪多息

Domagk 1939，获诺贝尔医学奖

磺胺类药物的发展 控制了死亡率很高的肺炎、脑膜炎等 开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径，对药物化学的发展起到了重要作用

磺胺类药物的发展状况: 1946年已经合成了5500多种磺胺类化合物，应用于临床的有 20余种 。 40年代青霉素的问世及在临床上应用，一度使磺胺类药物的研究发展受阻。但随着青霉素的不稳定性、过敏性、耐药性等缺点的暴露，使磺胺类药物的研究再度受到关注，磺胺类药物的开发进入一个新时期。 磺胺嘧啶、磺胺甲基异恶唑、磺胺醋酰等。

二、典型药物： 药物介绍: 磺胺嘧啶（Sulfadiazine)

磺胺嘧啶（Sulfadiazine) 的用途 用于脑膜炎球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌的感染。 在脑脊液中浓度占血药浓度的40-80%，治疗流行性脑炎；

磺胺甲基异恶唑Sulfamethoxazol-SMZ 新诺明

磺胺甲基异恶唑的命名 4-氨基-N-（5-甲基-3-异恶唑基）-苯磺酰胺

磺胺甲基异噁唑ＳＭＺ的合成

磺胺甲基异恶唑的用途 与甲氧苄啶以5：1合用； 用于泌尿道、呼吸道感染及伤寒、布氏杆菌病等；

磺胺醋酰 Sulfacetamide-SA 4-氨基-N-乙酰苯磺酰胺

磺胺醋酰的用途 用于沙眼、结膜炎及其他眼部疾患

构效关系: 磺胺SN是必须结构 取代基互为对位 引入其它基团，抑菌活性降低或丧失

构效关系 单取代好，双取代无效， 芳杂环 活性好 无取代基，或取 代基易代谢除去

三、理化性质 4 1、4-N为碱性；1-N为酸性；PH3-5； 2、白色结晶，无嗅无味； 3、乙醇或丙酮中微溶；水、乙醚不溶。

四、作用机理 Wood-Fields 的代谢拮抗学说 磺胺类药物与细菌生长所需的对氨基苯甲酸（PABA)产生竞争性拮抗，干扰了细菌的正常生长，因此有抑菌作用。

作用机理 1、电荷分布相似； 2、结构相似：长- 0.68nm，宽-0.23nm

作用机理 对氨基苯甲酸，谷氨酸，二氢喋啶焦磷酸酯 磺胺类药物,选择性 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸 二氢叶酸还原酶 四氢叶酸

作用机理 代谢拮抗：采用电子等排的原理，改变基本代谢物的结构，使其与基本代谢物竞争性的与体内酶相互作用，抑制酶的催化作用；或干扰基本代谢物的被利用，形成伪生物大分子，导致致死合成。

抗菌增效剂 典型药物:甲氧苄啶TMP 5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺 甲氧苄胺嘧啶

甲氧苄啶的性质 白色或类白色结晶性粉末 溶于冰醋酸，微溶于氯仿，在水中几乎不溶 无嗅、味苦

甲氧苄啶的作用机理 对氨基苯甲酸，谷氨酸，二氢喋啶焦磷酸酯 磺胺类药物 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸 二氢叶酸还原酶 甲氧苄啶 四氢叶酸

甲氧苄啶的临床用途 与磺胺甲基异恶唑合用，称为复方新诺明 可与四环素、庆大霉素合用； 治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染 、脑膜炎、败血症；治疗伤寒、副伤寒；

第二节 喹诺酮类抗菌药 Quinolone Antimicrobial Agent

喹诺酮类抗菌药是一类以原核生物DNA促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ为作用靶点的合成抗菌药。自1962年萘啶酸(Nalidixic Acid)被发现以来，此类药物发展极为迅速，已经成为仅次于β-内酰胺抗生素的抗菌药物 。

喹诺酮类药物发展史 1962 萘啶酸 抗G-菌，易产生耐药性，作用时间短，中枢副作用大，现已少用。 结构新颖，简单易与合成

1978年,诺氟沙星，氟喹诺酮 抗菌谱广，抗菌活性强； 口服吸收好，副作用小； 结构简单，成本低；

喹诺酮类药物 1、根据结构分类 （1）萘啶酸类 （2）增啉羧酸类 （3）吡啶并嘧啶羧酸类 （4）喹啉羧酸类

萘啶酸类 依诺沙星 R1=Et R6=F R7=哌嗪

增啉羧酸类 西诺沙星 R1=--CH2CH3

吡啶并嘧啶羧酸类 吡哌酸 R1=-CH2CH3 R7=哌嗪

喹啉羧酸类 改善吸收，提高血药浓度 新一代沙星类药物 R6=F R7=哌嗪 喹诺酮类：诺氟沙星、氧氟沙星、斯帕沙星、替马氟沙星

失败案例 替马氟沙星 1992 FDA批准上市 3月内30万病人使用 50人出现严重毒性，5人死亡 7月被取消

典型药物 第一代 萘啶酸： G-，抗菌谱窄，口服吸收差，易产生耐药性，中枢副作用。

第二代 吡哌酸分子中引入对DAN促旋酶有亲和作用的哌嗪基团，使其抗菌活性大大增加 ，抗菌谱增加。 增加了药物与螺旋酶的亲和力

定量构效关系QSAR Quantitative Structure-Activity Relationships 在化合物的化学结构和生物活性之间，用统计数学的方法建立定量的函数关系。 定量评价药物结构与生物系统相互作用

第三代 喹诺酮药物，诺氟沙星Norfloxacin，分子中引入氟原子使其抗菌谱和药物代谢动力学性质达到极佳 。 氟哌酸

Norfloxacin的命名 1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-（1-哌嗪基） -3-喹啉羧酸

Norfloxacin的药效 良好的组织渗透性 广谱，抗菌活性强， 用于尿道肠道感染

Norfloxacin的理化性质 白色或淡黄色结晶； 溶解度差；MP.218-224c

Norfloxacin的代谢 --COOH和葡萄糖酸结合；N氧化和哌嗪环的开环；

Norfloxacin的合成

为了防止最后一步的副反应，采用如下的改进方法：

环丙沙星Ciprofloxacin 拜耳，1986 89，2.6$；91，8$；

Ciprofloxacin 的理化性质 白色或淡黄色结晶； 溶解度差；MP.308-310c 药用盐酸盐和乳酸盐

环丙沙星Ciprofloxacin药效 广谱；强效；用于耐药菌引起的感染； 片剂、注射剂；t1/2=3-5h,50%以原药排除；

氧氟沙星Ofloxacin 日本第一制药，85

司帕沙星Sparfloxacin 大日本制药 88年合成 97年上市 为环丙的8倍 G+,肺炎球菌，支原体,衣原体,结核杆菌活性强

构效关系

（1）吡啶酮酸的A 环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。其中3位COOH和4位C=O与DAN促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ结合，为抗菌活性不可缺少的部分。 （2）B环可作较大改变，可以是并合的苯环、吡啶环、嘧啶环等。 （3）l位取代基为烃基或环烃基活性较佳，其中以乙基或与乙基体积相近氟乙基或体积较大环丙基的取代活性较好。此部分结构与抗菌强度相关。 （4）5位可以引入氨基，但对活性影响不大。但可提高吸收能力或组织分布选择性 （5）6位引入氟原子可使抗菌活性增大，特别有助于对DAN促旋酶亲和性，改善了对细胞的通透性。 （6）7位引入五元或六元杂环，抗菌活性均增加，以哌嗪基最好。但也增加对中枢的作用。 （7）8位以氟、甲氧基取代或与1位以氧烷基成环，可使活性增加。

喹诺酮类药物的副作用 引起骨骼中钙的流失 光毒性反应；1.3% 中枢神经毒性

第三节抗结核药物 Tuberculostatics 概 述 结核病由结核杆菌引起，全球600万结核病人，23万/年死亡； 结核病是由有特殊细胞壁的耐酸结核杆菌引起的慢性细菌感染性疾病，因其细胞上存在高度亲水性的类脂，而对醇、酸、碱和某些消毒剂具有高度的稳定性。由于结核杆菌较一般的细菌生长周期长，所以需用药周期长，因而抗结核药物易产生耐药性。

1882年德国人罗伯特.柯赫在病人的痰液中发现 结核分支杆菌 抗结核药物是可以抑制结核分支杆菌，用于治疗和防止该病传播的药物。

抗结核药物分类 1.抗生素类 2.合成抗结核药

抗生素类典型药物 链霉素： 1944，链霉菌 适应症：结核性脑膜炎 肺结核 0.1-0.4g/ml

利福霉素类 作用的靶点是抑制细菌DNA所依赖的RNA聚合酶 。 对结核杆菌、麻风杆菌、金黄色葡萄球菌、某些病毒、衣原体等微生物有抗菌作用 。主要用于治疗结核病 。

典型合成抗结核病药 异烟肼Isoniazid(雷米封） 4-吡啶甲酰肼

异烟肼的理化性质 无色结晶或白色结晶型粉末； 无嗅，味微甜而后苦； 易溶于水，微溶于乙醇，极微溶于乙醚 遇光渐变色

异烟肼的稳定性 1 肼基有还原性 银氨溶液，溴，碘，溴化钾 银氨溶液：银镜反应

异烟肼的稳定性 2 与铜、铁、锌粒子可生成鳌合物；使溶液变色，故配制时应避免与金属器皿接触； 3 见光或在酸碱存在下，水解生成肼，毒性增大；

异烟肼的性质 异烟肼的药效 0.02-0.05 g/ml，结核性脑炎 易产生耐药性，肝毒性 异烟肼的代谢：乙酰化

盐酸乙胺丁醇 乙胺丁醇含两个手性碳，有三个对映异构体，右旋体的活性是内消旋体12倍，为左旋体的200~500倍，药用为R，R－构型的右旋体

第四节 抗真菌药 Antifugals Drug

概 述 浅表真菌感染: 癣菌 皮肤 粘膜 皮下组织 毛发指甲的真菌感染. 深部真菌感染:白色念珠菌 新型隐球菌 内脏的真菌感染.

按来源分二类: 1.抗真菌抗生素; 2. 合成抗真菌药：唑类抗真菌药，其他抗真菌药

一.抗真菌抗生素 1、多烯类 2、非多烯类

多烯类 产生菌种：由放线菌产生，有60多种 临床用途：对深部真菌病有效 结构特点：大环内酯；一个氨基糖；共轭双键； 典型药物：两性霉素B

作用机理:破坏真菌细胞膜 与真菌细胞膜的麦角固醇相结合，在膜上形成微孔，从而增加膜的通透性，引起菌体细胞内容物（氨基酸、核苷酸、电解质等）外漏，导致真菌死亡。

临床用途 全身性深部真菌感染的首选药物。 治疗由新型隐球菌引起的艾滋病患者的脑膜炎。 副作用大，注射后发生寒战、高热、头痛；肾损害是主要副作用；注射过快引起心律失常； 有脂质体剂型。

非多烯类 灰黄霉素Griseofulvin,1939,青霉菌 是人类发现的第一个 抗真菌抗生素。 稳定

临床用途：治疗各种癣病。 口服，分布全身，储存于角质层、新生毛发。头癣疗效好90%；体股癣、手足癣、迭瓦癣有效；易复发； 临床用途：治疗各种癣病。 口服，分布全身，储存于角质层、新生毛发。头癣疗效好90%；体股癣、手足癣、迭瓦癣有效；易复发； 代谢： 副作用：胃肠道反应； 脱甲基

二、唑类抗真菌药 近十几年中，随着伊曲康唑和氟康唑在治疗曲霉菌、全身性念珠菌、脑膜炎隐球菌感染上取得较好疗效，氮唑特别是三氮唑类抗真菌药以其高效、广谱的抗菌活性引起人们注意，开发了一批成功药物。 克霉唑、益康唑、酮康唑、伊曲康唑、氟康唑

克霉唑Clorrinazole 第一个唑类药 临床供外用，治疗皮肤霉菌病 如体癣、足癣、耳道阴道霉菌病

克霉唑合成路线：

酮康唑Ketoconazole 81年上市，曾口服用于治疗浅表真菌感染，有强大的抗菌活性。但随后发现有肝毒性和抑制激素合成，限制了其临床应用。 西安杨森达克宁、采乐外用。

氟康唑Fluconazole Pfizer,88年上市，大扶康，药效是酮康唑的5-10倍

氟康唑Fluconazole 1 3 2-(2,4-二氟苯基)-1,3-双-(1H-1,2,4-三氮唑基-1)-2-丙醇

氟康唑的理化性质 白色结晶 无嗅或微带特异臭味 易溶于乙醇和甲醇。

氟康唑的用途 可以口服，治疗浅部真菌感染和深部真菌感染。 副作用小。 生物利用度90%，t1/2=17-34h,以原型从尿中排除。

伊曲康唑Itraconazole 92年在美国上市，口服广谱抗真菌药。 亲脂性高，广泛分布于各组织。

其它抗真菌类药 特比萘酚Terbinafine，91，瑞士Sandoz (E)-N-(6,6-二甲基庚-2-烯-4-炔基-N-甲基)-1-萘甲胺 360

特比萘酚Terbinafine 机制：抑制真菌的鲨烯环氧酶，干扰真菌细胞麦角甾醇的合成。 临床作用:对皮癣菌、曲霉菌的杀菌活性强，用于皮肤指甲的真菌感染，复发率低。

第五节 抗病毒药 Antiviral Agents

抗病毒药与病毒 临床感染性疾病60-65%由病毒引起，如流感、麻疹、乙肝、狂犬病、艾滋病。 药物少，62-93年，25个，疗效不理想。93-97年上市十个，用于抗爱滋病、肝炎

病毒没有自己的代谢系统，必须寄生在宿主活细胞内，利用宿主的核酸、蛋白质、酶等进行自身繁殖。病毒在寄生细胞内的增殖称为复制。 因为病毒必须依靠缩主细胞进行复制，理想的抗病毒药应能有效地干扰病毒的复制，又不影响正常细胞的代谢。但至今还没有发现一种抗病毒药可达到此目的。

病毒的特点 1.病毒的结构:结构最简单的微生物 DNA病毒 RNA病毒 2.病毒的致病过程: 吸附  穿入 脱壳 复制 合成蛋白质 组装子病毒释放

按药物的作用环节分类: 1、阻止病毒在细胞上吸附的药物：丙种球蛋白 2、阻止病毒穿入的药物：金刚烷胺 3、抑制病毒核酸复制的药物：阿昔洛韦 4、抑制病毒蛋白质合成的药物：沙奎那韦 5、免疫调节剂：干扰素

按结构分类 1.三环胺类； 2.核苷类； 3.多肽类；

一、 三环类: 金刚烷胺，Amantadine

金刚烷胺，Amantadine 机制：阻止亚洲甲型流感病毒穿入宿主细胞，还能抑制病毒脱壳。 代谢：从尿中排出，T1/2=16h

金刚烷胺，Amantadine 临床用途：预防亚洲甲型流感病毒感染，即使感染症状较轻；可增强脑内多巴胺作用，治疗帕金森病。 副作用：中枢副作用大，失眠、兴奋。

金刚乙胺Rimantadine 1964 ，T1/2=24-36h,吸收完全，副作用低

二、核苷类药物 2.00A 2.16A 碘苷 脱氧胸腺嘧啶 核苷

碘苷Idoxuridine 能竞争性抑制胸苷酸合成酶，使 DNA合成受阻。 62年上市，疱疹净 局部用于疱疹性角膜炎，眼部或皮肤疱疹和牛痘病毒的感染

三氮唑核苷Ribavirin 利巴韦林，病毒唑 1--D-呋喃核糖基 1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺

Ribavirin的特点 白色或无色结晶性粉末； 稳定，易溶于水； 抑制病毒的聚合酶； 治疗上呼吸道病毒感染（喷雾、滴鼻剂），小儿腺病毒肺炎（静注），抑制HIV的前期症状。

开环核苷类 1971,Schaeffer

1977,Elion,Glaxo-Wellcome 鸟苷 无环鸟苷

阿昔洛韦（无环鸟苷）Acyclovir 9-(2-羟乙氧基甲基)鸟嘌呤

Acyclovir的性质 理化性质：白色结晶粉末，mp.256-257C; 溶解性：微溶于水；

Acyclovir的作用机理 鸟苷磷酸激酶 胸苷激酶 三磷酸酯 抑制病毒的DNA聚合酶 DNA不能增长

Acyclovir的体内代谢 口服吸收差，生物利用度低，只有15%-20%。大部分药物以原药自尿排泄。约15%被代谢。 365

阿昔洛韦是第一个上市的开环类核苷类抗病毒药物，系广谱抗病毒药物，现已作为抗疱疹病毒的首选药物。

Acyclovir的臨床用途 局部滴眼治疗单纯疱疹性角膜炎或用霜剂治疗带状疱疹； 治疗病毒性乙型肝炎； 与齐多夫啶合用对晚期艾滋病的症状有明显改善；

研究进展 更昔洛韦ganciclovir 88年在英国上市，第一个治疗 人体巨细胞病毒感染的药物 高效低毒的抗疱疹病毒剂

研究进展 ACV和GCV的水溶性低，导致药物在体内吸收较差，如何在保留较高活性的基础上，改变其理化性质，成为近几年药学家的关注中心。

研究进展 Valaciclovir，万乃洛韦 ACV的L-拮氨酸酯，生物利用度 达54.2%，口服活性强3-4倍。

抗艾滋病药 12月1日 1982,首个病例在美国发现 1985，我国发现艾滋病例 2001，报告感染者20,000多例，艾滋病人，死亡600多例;

艾滋病 2000年183万非洲人，9.9万美洲人死于该病毒。在非洲，约1/4的人患艾滋病。 2001,患者为6200万，死亡2200万；

AIDS AIDS:Acquired Immune Deficiency Syndrome 获得性免疫缺陷综合症

人类免疫缺陷病毒

疾病机理 一但受到感染，该病毒便攻击CD4白细胞，而白细胞是构成人体免疫系统的一部分。病毒感染这些细胞并利用它们复制自己。一但免疫系统遭到破坏，它便不能再击退相关的疾病。如：肺炎、流感等。

药物的研制 吸附 逆转录酶(RT)：RNA DNA HIV蛋白酶:裂解成熟蛋白 病毒整合酶

逆转录酶抑制剂/齐多夫定AZT 脱氧胸腺嘧啶 核苷

AZT的临床用途 在共用针头或性接触后防止HIV感染 贫血、粒细胞减少、恶心、呕吐和疲劳等

司他夫啶Stavudine 2’,3’-去氢-3’-脱氧胸嘧啶核苷

临床用途 适用于对AZT、DDC（扎西他宾）不能耐受的或治疗无效的艾滋病人； 肝毒性、贫血、恶心、头晕等；

逆转录酶抑制剂 减缓艾滋病进程 延长存活期。 格兰素公司Combivir 齐多夫定 拉米夫定 副作用多，贫血、恶心、疲劳、肝病等。

三、多肽类

蛋白酶抑制剂 沙喹那韦Saquinavir 生物利用度较差 软明胶胶囊有所改善 用于耐齐多夫定的病毒株 通常耐受性良好，腹泻、恶心、腹痛

蛋白酶抑制剂 能抑制HIV成熟、感染新细胞； 降低患者的病毒荷载，晚期患者能获得显著的临床改善和生存期延长； 出现耐药性，引起血友病患者出血增加，糖尿病患者出现高血糖； 沙喹那韦Saquinavir 利托那韦Ritonavir 英地那韦Indinavir 奈非那韦Nelfinavir

多药连用 鸡尾酒疗法 例如：2种核苷类药物+1种蛋白酶抑制剂 齐多夫定+拉米夫定+沙喹那韦 1997，美国药师按批发价治疗30天所需药费，287.72+230.41+573.48美元

本章知识点 1, 氧氟沙星、诺氟沙星、克霉唑、阿昔洛韦、TMP结构和用途 2，代谢拮抗，QSAR 3，SMZ、诺氟沙星的合成 4，磺胺类药物、喹诺酮类药物的结构类型和作用靶点