第 十 章 抗 生 素 （Antibiotics） 1

抗生素 抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。 在临床应用上，大多数抗生素是抑制病原菌的生长，用于治疗大多数细菌感染性疾病。 除了抗感染的作用外，某些抗生素，还具有抗肿瘤活性，用于肿瘤的化学治疗； 有些抗生素还具有免疫抑制和刺激植物生长作用。所以抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面。

抗生素的来源 生物合成 （发酵） 半合成方法 化学全合成

抗生素的主要作用机制 作用机制主要有以下两种： （1）干扰细菌细胞壁的合成。 （2）影响细菌蛋白质的合成。 青霉素类或头孢菌素类 通过抑制D-丙氨酸多肽转移酶，从而抑制D-丙氨酸介入细菌细胞壁的合成，使细菌不能生长繁殖。 （2）影响细菌蛋白质的合成。 四环素类、氨基糖甙类、大环内酯类、氯霉素等 通过抑制蛋白合成酶，使细菌合成蛋白质的起始阶段受阻而被杀死。

抗生素的分类 抗生素的种类繁多，结构比较复杂 多种分类方法 – 按产生菌 – 按临床用途 – 按化学结构

抗生素的分类 β-内酰胺类抗生素：青霉素、头孢氨苄 四环素类抗生素：土霉素、四环素、金霉素 氨基糖苷类抗生素：链霉素、庆大霉素 大环内酯类抗生素：红霉素、麦迪霉素 多肽、多烯类抗生素：制霉菌素 其它抗生素：氯霉素

抗生素滥用的危害 抗生素的飞速发展使医疗水平大幅度提高，但是与此同时细菌传染性疾病又有死灰复燃的趋势。究其原因是人类的免疫系统出现故障，而这种故障出现的主要原因即是抗生素的滥用。

耐药性使某些细菌“刀枪不入 事实上，在抗生素投入使用至今的仅仅60年间，很多细菌就对抗生素产生了严重的耐药，有的甚至产生了多重耐药。例如，耐青霉素的肺炎链球菌，过去对青霉素、红霉素、磺胺等药品都很敏感，现在几乎“刀枪不入”。绿脓杆菌对阿莫西林、西力欣等8种抗生素的耐药性达100%。多重耐药菌引起的感染更是对人类健康造成了严重的威胁，20世纪50年代在欧美首先发生了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的感染，这种感染很快席卷全球，有5000万人被感染，50多万人死亡。 各国学者对上述现象大为震惊，他们研究发现——耐药菌的出现是人类不合理使用抗生素的直接后果，并且细菌产生耐药性的速度远远快于人类新药开发的速度，如不遏止，人类将进入“后抗生素时代”

抗生素滥用已席卷全 美国哈佛大学的研究人员针对46477份儿童病历的一项调查表明，当前抗生素使用的频繁度极高，平均每个儿童一年间接受3次抗生素处方，其中有一半的抗生素是用于处理中耳炎等问题的正常使用，而有12%是用在感冒、上呼吸道感染、气管炎等并不需要使用抗生素的感染治疗。在美国，医生每天的抗菌药物处方中有50%是不必要的。美国在1982年～1992年间死于传染性疾病的人数上升了40%，死于败血症者上升了89%，其主要原因是耐药菌带来的治疗困难，仅1992年全美就有13300名患者死于抗生素耐药性细菌感染。法国每年大约有900万～1000万人次罹患咽炎，其中90%的人在患病期间服用抗生素，而实际上，只有约22.2%的咽炎属于细菌感染，其他均为病毒感染，服用抗生素根本没有任何作用。此外，医生也常对鼻炎、支气管炎等多为病毒感染的疾病错用抗生素治疗

抗生素位居我国医院用药榜 中国是世界上滥用抗生素严重的国家之一，WHO在国际范围内调查显示，住院患者抗菌药物使用约30%，而我国住院患者中使用抗生素的占80%～90%，其中使用广谱抗生素或联合使用两种以上抗生素的占58%，就连门诊感冒患者都有75%应用抗生素，大大超过了已经很不正常的国际平均水平。2002年，我国医院用抗感染药物市场规模达到了345亿元人民币，以26.5%的市场份额高居医院用药大类中的榜首(在全球范围内，抗感染药物市场销售额约占药品销售额的15%左右，位居全球药品市场销售额的第二位)。

　这种抗生素滥用造成我国的细菌耐药性问题尤为突出。我国临床分离的一些细菌对某些药物的耐药性已居世界首位。除了上面提到的耐青霉素的肺炎链球菌、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、肠球菌、真菌等多种耐药菌外，喹诺酮类抗生素进入我国仅20多年，可其耐药率已经达60%～70%。 据近5年的不完全统计，上海、武汉、杭州、重庆、成都等大城市每年药物总费用中，抗生素约占30%～40%，一直居所有药物的首位。上海人群感染的金黄色葡萄球菌中，80%已经产生了对青霉素G的耐药性。凯福隆、头孢三嗪等第三代的头孢类菌抗生素的应用已日趋普遍，抗生素品种的选用明显超前。

第 一 节 β-内酰胺类抗生素 1

一、β-内酰胺类抗生素的发展 1928年，弗莱明在研究葡萄球菌时，发觉培养细菌用的琼脂上附了一层青霉菌。在青霉菌的近旁，葡萄球菌不见了。这个偶然的发现深深吸引了他，他设法培养这种霉菌进行多次试验，证明青霉素可在几小时内将葡萄球菌全部杀 死。 1929年，弗莱明发表论文，报告了他的发现，但当时未引起重视，而且青霉素的提纯也还没有解决。

一、β-内酰胺类抗生素的发展 1935年，英国牛津大学生物化学家钱恩和生理学家弗罗里对弗莱明的发现大感兴趣。钱恩负责青霉菌的培养和青霉素的分离、提纯和强化，使其抗菌力提高了几千倍同，弗罗里负责对动物观察试验。至此，青霉素的功效得到了证明。 由于青霉素的发现和大量生产，拯救了千百万肺炎、脑膜炎、脓肿、败血症患者的生命。青霉素的出现，当时曾轰动世界。为了表彰这一造福人类的贡献，弗莱明、钱恩、弗罗里于1945年共同获得诺贝尔医学和生理学奖。

一、β-内酰胺类抗生素的发展

一、β-内酰胺类抗生素的发展 青霉素的发现始于一个现象的意外观察，而我唯一的功劳仅是没有忽视观察。 A. Fleming 化学家和经过生物学训练或具有生物学知识的行家之间的合作是非常关键之处，这也是在此之前对大批已知抑制剂的研究成果甚少的原因之所在。 Florey

一、β-内酰胺类抗生素的发展 青霉素发现时间表 全合成成功 发现青霉素 开始合作 工业研究 获诺贝尔奖 停止研究 建厂生产 确定结构 1928 1932 1938 1943 1945 1957 停止研究 建厂生产 确定结构

二、 β-内酰胺类抗生素结构特点及分类 β-内酰胺基本母核： ﹡ 青霉烯 青霉烷 ﹡ ﹡ 碳青霉烯 头孢烯 单环β-内酰胺

结构特点: 1）都有一个四元的β-内酰胺环，除单环β-内酰胺外，四元环通过邻近的第三个碳原子与第二个五元环或六元环相稠合。 2）除单环β-内酰胺外，2-位都有一个羧基。β-内酰胺环N原子的3-位都有一个酰胺基侧链 3）β-内酰胺环不是正方形，是平面结构，但两个稠环不共平面。 4）β-内酰胺环上取代基不同构型用α、β表示，环平面之下称α键，用虚线表示，环平面之上称β键，用实线表示。 5）青霉素类8个旋光异构体只有绝对构型为2S、5R、6R具有活性，头孢菌素有四个旋光异构体只有绝对构型为6R、7R具有活性。

二、 β-内酰胺类抗生素结构特点及分类 青霉素类 头孢菌素类 非典型的β-内酰胺抗生素类 β-内酰胺酶抑制剂

三、青霉素及半合成青霉素类 天然的青霉素共有7种 ： R＝ CH3(CH2)6- 青霉素： G X K V N

三、青霉素及半合成青霉素类 苄青霉素（Benzylpenicillin） 第一个用于临床的抗生素； 青霉素抗菌作用强，临床上主要用于革兰氏阳性菌，如链球菌、葡萄球菌等所引起的全身或严重的局部感染。

三、青霉素及半合成青霉素类 青霉素的过敏反应： 某些病人中易引起过敏反应； 严重时会导致死亡； 在临床应用中需严格按要求进行皮试后再进行 使用。

青霉素过敏反应 严重过敏现象往往出现在作皮试或注射10几分钟内。病人首先感到胸闷气憋，浑身哆嗦以至抽搐、头晕、 头痛、呼吸困难，紫绀， 面色苍白，手脚发凉，血压急骤下降，脉搏快而弱，如抢救不及时，常会因呼吸循环衰竭而死亡。对出现严重过敏反应的病人，应立即皮下或静脉注射0.1%肾上腺素0.5—1毫升。采用针灸疗法，针刺人中、内关等穴位。

青霉素过敏反应 根据病情， 十几分钟后，可再注入0.1%肾上腺素0.3—0.5毫升。有条件者，应作静脉输液，输入5%葡萄糖或葡萄生理盐水，液体中可加氢化可的松100—200毫克，对血压急剧下降者，输液中加入升压药物如阿拉明或去甲肾上腺素。有条件者可予氧气吸入。使用脱敏药物如注射非那根(异丙嗪)25毫克，以及采用其它方法对症处理。

青霉素过敏反应 当现场无输液条件者，可予静脉注射25%葡萄糖60—80毫升，静脉注射升压药物，但推药速度应缓慢，如无静注条件，亦可肌注阿拉明。青霉素过敏的发生虽然来势急骤，但只要处理得当，病人的恢复和预后都较良好，而这急救措施(主要的如肌注肾上腺素)，在农村基层医疗单位也都能采用。如遇严重过敏休克病人，急转送医院，当时不作处理，往往会在途中即出现各种险情。 对此， 应引起救护人员的高度重视。 对于一般的过敏反应，如荨麻疹等，可使用脱敏药物，如苯海拉明，每次口服25毫克，一日3次，或应用扑尔敏，每次口服4毫克，一日3次。

三、青霉素及半合成青霉素类 青霉素过敏反应的过敏源： 外源性过敏原 --蛋白多肽类杂质 –生物合成时带入（残留量） 内源性过敏原 --高分子聚合物 –可能来自于生产，贮存和使用过程，β-内酰胺环开环、聚合

三、青霉素及半合成青霉素类 青霉素存在的缺点： 抗菌谱窄； 易产生耐药性； 少数还会产生严重的过敏反应 不能口服； 不稳定，容易分解。 故对青霉素G进行结构改造十分必要。

天然青霉素不稳定 所以青霉素G不能口服，需肌肉注射。

不耐酶及碱性条件不稳定 青霉素在碱性条件下或在β-内酰胺酶作用下，β-内酰胺环裂环生成青霉酸，青霉酸在加热时失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇二氯化汞进一步分解生成青霉胺和青霉醛。 青霉素在酸性条件下不稳定，分解反应比较复杂。 在稀酸性溶液中室温下，经分子内重排反应，生成青霉二酸，在进一步分解生成青霉醛和青霉胺。

抗菌谱窄 青霉素G只对革兰氏阳性菌及少数阴性菌有活性，对大多数阴性菌无活性，主要因为革兰氏阳性菌细胞壁粘肽含量比阴性菌高。 耐药性及耐药机制 青霉素G使用一段时间后，抗菌活性下降，主要原因是细菌产生耐药性。主要机制是某些耐药菌能产生β-内酰胺酶，使β-内酰胺开环降解，失去抗菌活性。另外还可能有其它机制如1）细菌细胞壁通透性改变，2）细菌主动将药物泵出细菌体外，3）药物结合靶蛋白改变，使药物亲和力下降。 过敏反应 大约0.7%-10%的患者对青霉素过敏。过敏是青霉素所含的杂质引起的，引起过敏反应的基本物质有两种，一种是外源性的青霉素裂解产物，一种是内源性高聚物等。

三、青霉素及半合成青霉素类 半合成青霉素： 6-APA （6-氨基青霉烷酸） 6-Aminopenicillanic acid 耐酸（口服） 耐酶（耐药性） β-内酰胺酶 广谱 2S, 5R, 6R 6-APA （6-氨基青霉烷酸） 6-Aminopenicillanic acid

三、青霉素及半合成青霉素类 半合成青霉素的缩合条件： 1） 酰氯法： 2） 酸酐法： 3） 脱水剂法： DCC等 4） 固相酶法：

三、青霉素及半合成青霉素类 1. 耐酸的半合成青霉素： 青霉素V（Penicillin V） 抗菌活性比苄青霉素低； 耐酸性质，不易被胃酸破坏， 可以口服。

三、青霉素及半合成青霉素类 1. 耐酸的半合成青霉素： 非奈西林 （苯氧乙基青霉素）（Phenethicillin） 丙匹西林 (苯氧丙基青霉素) (Propicillin) 耐酸，可以口服。

三、青霉素及半合成青霉素类 2. 耐酶的半合成青霉素： 甲氧西林(甲氧苯青霉素，Methicillin) 第一个用于临床的耐酶青霉素； 耐酶不耐酸，不能口服给药 抗菌活性较低，大剂量的注射给药才能保持活性，。

三、青霉素及半合成青霉素类 2. 耐酶的半合成青霉素： 苯唑青霉素（苯唑西林） 邻氯青霉素（氯唑西林） 半合成青霉素研究的一大进展： 发现苯甲异噁唑类：耐酶、耐酸 苯唑青霉素（苯唑西林） 邻氯青霉素（氯唑西林）

三、青霉素及半合成青霉素类 2. 耐酶的半合成青霉素： 双氯青霉素（双氯西林） 氟氯青霉素（氟氯西林） 半合成青霉素研究的一大进展： 发现苯甲异噁唑类：耐酶、耐酸 双氯青霉素（双氯西林） 氟氯青霉素（氟氯西林）

三、青霉素及半合成青霉素类 2. 耐酶的半合成青霉素： 1）异噁唑环上有甲基及苯基双取代，单取代无耐酶作用； 苯甲异噁唑类构效关系： 1）异噁唑环上有甲基及苯基双取代，单取代无耐酶作用； 2）取代基之一如大于甲基，抗菌效果下降； 3）苯环上引入卤原子，活性增强，且利于口服。

三、青霉素及半合成青霉素类 3. 广谱的半合成青霉素： 青霉素N(Penicillin N) 革兰氏阳性菌的作用远低于青霉素G； 侧链氨基是产生对革兰氏阴性菌活性的重要基团。

三、青霉素及半合成青霉素类 3. 广谱的半合成青霉素： 氨苄青霉素（Ampicillin，氨苄西林） 第一个用于临床的广谱青霉素； 临床用于治疗肠球菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、大肠 杆菌和流感杆菌等引起的感染。 侧链具有α氨基酸的性质，与茚三酮试液作用显 紫色，加热后显红色。

三、青霉素及半合成青霉素类 3. 广谱的半合成青霉素： 羟氨苄青霉素（ Amoxicillin，阿莫西林） 抗菌谱与氨苄西林相同； 临床用于治疗泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染， 口服吸收较好。

三、青霉素及半合成青霉素类 3. 广谱的半合成青霉素： 呋苄青霉素 1）将R中氨基酰化保护，可显著扩大抗菌谱 Furbenicillin 其它改造方法： 1）将R中氨基酰化保护，可显著扩大抗菌谱 呋苄青霉素 Furbenicillin

三、青霉素及半合成青霉素类 3. 广谱的半合成青霉素： 2）用羧基代替氨基，亦能扩大抗菌谱 羧苄青霉素（羧苄西林） 其它改造方法： 2）用羧基代替氨基，亦能扩大抗菌谱 羧苄青霉素（羧苄西林） Carbenicillin

三、青霉素及半合成青霉素类 3. 广谱的半合成青霉素： 其它改造方法： 3）将6-APA环上羧基制成酯，可改进吸收。无论口服还是注射，吸收均快而完全，血药浓度高，且对酸稳定。 吡呋氨苄青霉素（Pivampicillin，匹氨西林）

四、头孢菌素及半合成头孢菌素类 1. 概述： 头孢菌素是从青霉素近缘的顶头孢菌中衍生出来； 从该菌中分离出3种化合物：头孢菌素C、N和P； 头孢菌素对酸和酶较青霉素稳定、过敏反应少。 头孢菌素C

1）头孢菌素环母核稳定 与青霉素相似，7-氨基头孢烷酸是抗菌活性的基本母核，与青霉素不稳定相反，由于氢化噻嗪环中的双键与β-内酰胺环中氮原子孤对电子形成共轭，使β-内酰胺环趋于稳定，另外头孢菌素的四元-六元系统比青霉素的四元-五元系统更稳定。 2）头孢菌素过敏反应低 青霉素极易发生过敏反应，而且会发生交叉过敏，而头孢菌素过敏反应低而且极少发生交叉过敏，原因在于二者的抗原决定簇不同。

（7-Aminocephalosporanic acid,7-ACA） 四、头孢菌素及半合成头孢菌素类 1. 概述： 对头孢菌素C进行结构改造： 提高其抗菌能力， 扩大抗菌谱。 7-氨基头孢烷酸 （7-Aminocephalosporanic acid,7-ACA）

头孢菌素是发展最快的一类抗菌素，从20世纪60年代初首次应用于临床以来已经发展到第四代，是国内外抗生素研究中最重要内容，也是品种最多的一类抗菌素。在临床应用的抗感染药物中，头孢菌素几乎占了一半。 第一代头孢菌素抗菌活性、副作用和临床适应症十分相似，与广谱青霉素一样，只能抑制革兰氏阳性菌和葡萄球菌，口服吸收差，对头孢菌素酶降解不稳定。后来发展的头孢来星（俗称先锋III）及头孢氨苄（俗称先锋IV）改善了口服吸收。

第二代主要是扩大了抗菌谱，对头孢菌素酶的稳定性有所增强。每一种都具有比早期头孢菌素更强的抗阴性菌活性，但抗阳性菌活性不如第一代，副作用和第一代相似。 第三代抗菌谱更广，对酶高度稳定，但对阳性菌活性不如第一代。代表药物是头孢曲松，被称为超广谱抗生素，是第一个每天给药一次的抗生素。 第四代特点是3-位有四价氮，可增加药物对细菌细胞膜的穿透能力，从而极大提高抗菌活性，扩大抗菌谱。对酶稳定，对青霉素结合蛋白亲和力强。代表药物如头孢吡肟，头孢吡罗等。

四、头孢菌素及半合成头孢菌素类 2. 半合成头孢菌素的发展概况和构效关系： 头孢菌素的结构改造的位置有四处： 7位H以甲氧基替代，可增加β-内酰胺环的稳定性 环中的硫原子，可影响抗菌效力 7位酰胺基改造可扩大抗菌谱， 提高活性 3位取代基改造，提高活性，改善药代动力学性质

四、头孢菌素及半合成头孢菌素类 2. 半合成头孢菌素的发展概况和构效关系： 从20世纪60年代以来，头孢菌素已发展了四代： 第一代：只能抑制革兰氏阳性菌、口服吸收差、易 产生耐药性，代表药物有头孢噻吩、头孢氨苄。 第二代：对革兰氏阳性菌的抗菌效能与第一代相近， 但对革兰氏阴性菌的作用较为优异、酶的稳定性有所 增强，抗菌谱有所扩大，代表药物有头孢西丁、头孢 呋辛等。

四、头孢菌素及半合成头孢菌素类 2. 半合成头孢菌素的发展概况和构效关系： 从20世纪60年代以来，头孢菌素已发展了四代： 第三代：1980年以后出现的头孢菌素基本上为第三代，对革兰氏阳性菌的抗菌效能低于第一代，对革兰氏阴性菌的作用较第二代头孢菌素更为优越；抗菌谱扩大，耐酶性能强，代表药物有头孢哌酮、头孢曲松。 第四代：首个第四代头孢菌素类药物头孢噻利于1998年在日本上市，保持了第三代头孢菌素的特点，扩大了抗菌谱，增强了对耐药菌株的作用能力。代表药物有头孢匹罗、头孢克定。

但是，由于抗生素的滥用，对第四代头孢菌素耐药的细菌也开始增多，如鲍曼不动杆菌、绿脓杆菌等，都已显示出较高的耐药性！

第五代头孢菌素类 由于人类对抗菌药物的不合理使用，细菌的耐药问题成为世界性难题。研发抗耐用型病菌的第五代头孢菌素类药物成为了该领域研究的热点。

第五代头孢菌素类 目前获批上市的第五代头孢菌素类药物有头孢吡普和头孢洛林：(1) 头孢吡普，由瑞士巴塞利亚公司开发的头孢菌素类药物头孢吡普2008年6月获准在加拿大上市。(2) 头孢洛林，由日本武田制药公司开发，于2009年10月29日经 FDA批准上市。

四、头孢菌素及半合成头孢菌素类 2. 半合成头孢菌素的发展概况和构效关系： 头孢噻吩 1. 7位酰胺侧链： (Cephalothin) 1. 7位酰胺侧链： 1）7位侧链引入亲脂性基团，如苯环、双烯环、噻吩或其它含氮杂环，同时对3位取代基进行优化组合，可扩大抗菌谱，提高活性。 头孢噻吩 (Cephalothin) 第一代头孢菌素，只能抑制G+ ，易被酶解。

四、头孢菌素及半合成头孢菌素类 2. 半合成头孢菌素的发展概况和构效关系： 头孢氨苄(Cefalexin) 1. 7位酰胺侧链： 1. 7位酰胺侧链： 2） 7位酰胺侧链α位引入亲水性基团-NH2、-COOH、 -SO3H 、-OH等，能扩大抗菌谱，如同时改变3位取代基，如以甲基、氯或含氮杂环取代，还能改进口服吸收分布。 头孢氨苄(Cefalexin)

四、头孢菌素及半合成头孢菌素类 2. 半合成头孢菌素的发展概况和构效关系： 头孢氨苄(Cefalexin) 1. 7位酰胺侧链： 1. 7位酰胺侧链： 头孢氨苄(Cefalexin) 头孢克洛（Cefaclor） 属第二代头孢菌素； 扩大了抗菌谱，对β-内酰胺酶的稳定性有所提高， 更强的抗G- 活性，但抗G+与第一代相当或稍弱。

四、头孢菌素及半合成头孢菌素类 2. 半合成头孢菌素的发展概况和构效关系： 1. 7位酰胺侧链： 头孢噻肟 (Cefotaxime) 1. 7位酰胺侧链： 3) 7位侧链引入C=NO-，可阻止酶分子靠近β-内酰胺环，并增强了对G-外膜的渗透作用，故使药物耐酶、广谱。构成了第三代头孢菌素，该类药物第一个投放市场的是头孢噻肟 。 头孢噻肟 (Cefotaxime)

四、头孢菌素及半合成头孢菌素类 2. 半合成头孢菌素的发展概况和构效关系： 1. 7位酰胺侧链： 1. 7位酰胺侧链： 头孢曲松（头孢三嗪，Ceftriaxone） 超广谱抗生素； 半衰期达8.8小时， 第一个每天给药一次的抗生素。

四、头孢菌素及半合成头孢菌素类 2. 半合成头孢菌素的发展概况和构效关系： 2. 7位的氢： 1970年从链霉菌发酵液中分离头霉素； 2. 7位的氢： 1970年从链霉菌发酵液中分离头霉素； 特点是对G-菌作用较强，对厌氧菌活性高，耐酶性好； 由于甲氧基的空间位阻作用所致。 头霉素（甲氧头孢菌素C）

四、头孢菌素及半合成头孢菌素类 2. 半合成头孢菌素的发展概况和构效关系： 2. 7位的氢： 1970年从链霉菌发酵液中分离头霉素； 2. 7位的氢： 1970年从链霉菌发酵液中分离头霉素； 特点是对G-菌作用较强，对厌氧菌活性高，耐酶性好； 由于甲氧基的空间位阻作用所致。 甲氧头孢噻吩（ Cefoxitin，头孢西丁)

四、头孢菌素及半合成头孢菌素类 2. 半合成头孢菌素的发展概况和构效关系： 3. 5位S： 5位S用生物电子等排体O、 CH2 替换后，分别称为氧头孢菌素和碳头孢烯类。 氯碳头孢（Loracarbef） 第一个用于临床的碳头孢烯类； 具有耐酶、广谱及长效的特点。

四、头孢菌素及半合成头孢菌素类 2. 半合成头孢菌素的发展概况和构效关系： 头孢氨苄(Cefalexin) 4. 3位取代基 4. 3位取代基 1）以CH3 、Cl等替代乙酰氧甲基，可增强抗菌活性，并改变药物在体内的吸收分布（前已述）。如头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克洛等。 头孢氨苄(Cefalexin)

四、头孢菌素及半合成头孢菌素类 2. 半合成头孢菌素的发展概况和构效关系： 4. 3位取代基 4. 3位取代基 2）3位引入带正电荷季铵，增加了药物对细胞膜的穿透力，故增强了抗菌活性。这是第四代头孢菌素的结构特点。如头孢匹罗、头孢克定 头孢匹罗（Cefpirome）

四、头孢菌素及半合成头孢菌素类 2. 半合成头孢菌素的发展概况和构效关系： 5. 2位-COOH 头孢呋辛酯（Cefuroxime）

非典型β内酰胺类抗生素 60年代到70年代是青霉素衍生物发展的高潮，70年代中期到90年代是头孢烯类抗生素占绝对优势的时期，产生了第一次飞跃，近20年来发展了许多新品种。进入90年代，青霉素类基本处于停止状态，头孢菌素仍在发展，而非典型β-内酰胺抗生素发展很快，这是β-内酰胺抗生素的有一次新进展。最引人注目的是碳青酶烯类和单环β-内酰胺类，特别是碳青酶烯类进展最大，已由注射给药第一代发展成为口服给药的第二代。青酶烯类虽然进行了大量的研究工作，但进展不快，上市品种不多。

1976年从链霉菌发酵液中分离得到硫霉素，它不仅是β-内酰胺酶的抑制剂，而且还具有广谱抗菌活性，缺点是化学性质不稳定，在体内易受肾脱氢肽酶（DHP-1）的降解。为了克服这些缺点，对硫霉素进行结构改造，如果4-位引入取代基，空间位阻增加，对DHP-1酶稳定性增加，但抗菌活性明显下降。而在3-位引入亚氨基，不仅提高稳定性，而且对DHP-1酶稳定性增加，很快就发展成临床上作用较好的一类药物，如乙基硫霉素、亚胺培南。亚胺培南与硫霉素一样，对DHP-1酶不稳定，需要合该酶的抑制剂西司他丁合用。后来发展的美洛培南有很强的杀菌作用，对DHP-1酶稳定，可单独使用。日本开发的帕尼培南比美洛培南更好。

非典型的β-内酰胺类抗生素 和β-内酰胺酶抑制剂 非典型的β-内酰胺类抗生素 和β-内酰胺酶抑制剂 （一）非典型的β-内酰胺类抗生素 1. 碳青霉烯类 硫霉素（Thienamycin） 1976年，从链霉菌发酵液中分离得到； 为β-内酰胺酶抑制剂； 抗菌谱广，对G+、G-、需氧菌、厌氧菌都有很强活性; 缺点是化学上不稳定，水溶液的稳定性差，不能口服。

三、非典型的β-内酰胺类抗生素 和β-内酰胺酶抑制剂 三、非典型的β-内酰胺类抗生素 和β-内酰胺酶抑制剂 （一）非典型的β-内酰胺类抗生素 1. 碳青霉烯类 亚胺培南 (Imipenem) 20世纪80年代美国默克公司开发的碳青霉烯类药物； 为β-内酰胺酶抑制剂； 稳定性得以提高。

碳青酶烯类的优点： 基于上述优点，碳青酶烯类已成为医院内严重感染，特别是重症监护病房感染的一类甚为有效的抗菌药物。 碳青酶烯类抗生素超广谱，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、需氧菌和厌氧菌都有很强的抗菌活性。 通过孔道进入革兰氏阴性菌外层胞质的速率比传统的β-内酰胺抗生素快10-20倍，能结合所有种类的青霉素结合蛋白。 具有持续的抗生素后效应。 临床主要致病菌对碳青酶烯类的耐药性明显低于β-内酰胺抗生素、青霉素类和单环β-内酰胺类。 基于上述优点，碳青酶烯类已成为医院内严重感染，特别是重症监护病房感染的一类甚为有效的抗菌药物。

碳青霉烯类抗生素研究进展 & 临床应用

碳青酶烯的发展史 Thienamycin硫霉素 (1976) (Streptomyces cattleya链霉菌 ) 碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广的一类内酰胺，抗菌活性强，对G-菌作用点为PEP2与3，对G+菌为PBP1与2，对绿脓杆菌外膜的透过性大，最低抑菌浓度(MIC)与最低杀菌浓度(MBC)很接近，对G-菌还有一定抗生素后效应(PAE)，与第三代头孢菌素无交叉耐药性，对多数内酰胺酶稳定。20世纪80年代开始应用的亚胺培南(imipenem)是临床评价最高的品种之一，但在体内易受肾脱氢肽酶(DHP-1)降解，需与该酶的抑制剂西司他汀(cilastatin)合用，半衰期也较短。近年上市的新碳青霉 有帕尼培南、美洛培南2种，完成临床评价的有比阿培南。 硫霉素是第一个结构称为“碳青霉烯”类的抗生素，它是从链霉菌中发现的． 　　　Thienamycin硫霉素 (1976) 　　(Streptomyces cattleya链霉菌　)

碳青霉烯的发展史 （静脉给药） Imipenem 亚胺培南 (n-formimidoyl) (1977)  1985 　(derivative of thienamycin硫霉素的衍生物) Meropenem 美罗培南(1984)  1994 Ertapenem (1989)  2002 Biapenem, Panipenem（帕尼培南） (Japan) E-1010,Doripenem(多利培南）, BMS-181139 A group of scientists in Merck had tried many years and finally got a derivative of thienamycin(n-formimidoyl thienamycin, called imipenem). The compound is much more stable but vulnerable to renal dehydropeptidase I when used in vivo. It took them another ten years to find an renal enzyme inhibitor called cilastidin. Combination of imipenem plus cilastidin made first carbapenem available for the clinical use in 1988. Now there have been more carbapenems marketed. These are the carbapenems available for use in both UK and China. Biapenem from Japan is also used in China now.

目前中国已上市的碳青霉烯类（Inject) 抗生素 帕尼培南(panipenem)[17]与亚胺培南同样，对G+菌与G-菌、需氧菌与厌氧菌都有强力抗菌作用，对各种临床分离株的MIC90值：金葡菌与MRSA为1.56与 25g.mL-1，优于亚胺培南；大肠杆菌、肺炎杆菌、流感杆菌、阴沟肠杆菌、吲哚阳性与阴性变形杆菌、枸椽酸杆菌、沙雷菌、类杆菌为0.2-1.56g.mL-1，与亚胺培南相同或稍强；绿脓杆菌为12.5g.mL-1，不如亚胺培南。给药500mg，Cmax为41.5g.mL-1，AUC为45.2g.h.mL-1，t1/2为1h。对内酰胺酶稳定，并有抑酶作用，对家兔的肾毒性低于头孢噻啶。为了进一步提高安全性，将其制成与有机离子运送抑制剂苯甲酰氨基丙酸(betamipron)1:1的复合制剂，治疗1352例各科感染的有效率为81.1%，细菌清除率单独感染为87.8%，混合感染为79.1%，不良反应占3.3%。 美洛培南(meropenem)[18]为1-位上带有甲基的碳青霉烯，对DHT-1稳定，不需合用酶抑制剂，抗菌谱、抗菌作用均与亚胺培南相似，并有一定的PAE。 Painon

三种碳青霉烯的化学结构 Tienem Mepem Carbenin

当前研究动向 半衰期短 被碳青霉烯霉水解 碳青霉烯抗生素现存问题主要有 对嗜麦芽窄食单胞菌，芳香 黄杆菌天然耐药 排泄速度快，半衰期都 在绿脓和脆弱类杆菌中也偶 见报道 对MRSA无抗菌活性 排泄速度快，半衰期都 在1h左右， 重症需tid或 qid，使用不方便。

Global spread of carbapenemases

抗生素 对不同 - 内酰胺酶的敏感性对照 TEM1 ESBL AmpC Carbapenemases Effect on Susceptibility of Different -Lactamases TEM1 ESBL AmpC Carbapenemases Ampicillin R R R R Pip/Taz S S/R R R 3rd G.C. S R/S R R 4th G.C. S R/S S R Aztreonum S R R R/S Carbapenem S S S R Ampicillin –　氨苄西林　　Pip/Taz –哌拉西林　　 3rd G.C. 、 4th G.C. 三、四代头孢 Aztreonum–　氨曲南　　　Carbapenem-碳青霉烯

当前研究动向 当前主要研究动向是在保持对DHP-1的基础上，改善性能： 增强抗绿脓杆菌活性： 　增强抗绿脓杆菌活性： DX-8739，BO-2502抗绿脓杆菌作用比亚胺培南强4-6倍，Doripenem对亚胺培南、美洛培南无亲和力的PBP-2’有一定亲和力，对绿脓优于后二者。BMS-181139在1位上引入了碱性基团，可通过鲍林蛋白以外的通道透过绿脓杆菌膜，故对亚胺培南的耐药菌亦有效。ER-35785在2位上连有吡咯烷基羟甲基吡咯烷硫基，对绿脓杆菌MIC90为3.13g.mL-1。

当前研究动向 　增强抗MRSA活性BO-3482抗MRSA活性与万古霉素相同，F R-21818抗MRSA活性强，J-111225与L-695256对MRSA的MIC90分别达4与2g.mL-1。 　改善体内动态，延长半衰期：如BO-2727(1.2h)，BO-2502(1.5h)，R-115685(2.3h),　 L-749345(5h)等。 　改善安全性　如Doripenem,FR-21818 等中枢神经毒性较低 　发展口服品种：CS-834，DZ-2640，L-084，　sanfetrinem hexetil(GV-118819)等均为酯型前体药，口服吸收良好，在体内迅速水解成原药而发挥抗菌作用。

Ertapenem (厄他培南) 新型-------长效碳青霉烯类抗生素

INVANZ (厄他培南钠盐ertapenem sodium) H 3 C O S 2 a 羟基侧链的反式结构提供了对 β-　内酰胺的高度稳定性 1β-甲基降低了肾脏的水解, 可以使用单一制剂 苯甲酸盐改变了分子电荷 促进蛋白亲和力,增加半衰期,每日给药一次

抗菌谱 Antimicrobial Spectrum 覆盖临床常见的病原菌 革兰阳性需氧菌：金黄色葡萄球菌，肺炎链球菌，酿脓链球 菌，无乳链球菌 革兰阴性需阳菌：肠杆菌科，流感嗜血杆菌，卡他莫拉菌 厌氧菌：脆弱拟杆菌，产芽孢芽孢杆菌，真杆菌属 Porphyromonas asaccharolytica, Prevotella sp. 对抗MRSA , 肠球菌属，假单胞菌属和不动杆菌活性较差

代谢和清除 Metabolism and excretion 92% to 95% 蛋白结合率 非肝脏代谢 最小药物间的相互作用 大多数病人不需要 调整剂量 Ertapenem is metabolized in the kidneys to open-ring form catalyzed by DHP1. Virtually no liver metabolism is exhibited.1 In vitro studies in human liver microsomes indicate that ertapenem does not inhibit metabolism mediated by any of the six major CYP450 isoenzymes, minimizing the risk of drug-drug interactions. Given this profile, ertapenem requires no dosage adjustments in patients with hepatic insufficiency. Very limited nephrotoxicity has been observed with ertapenem (.2%), and dosage adjustment is required only for patients with advanced renal insufficiency (creatinine clearance ≤30 ml/min/1.73 m2).1 Ertapenem is highly protein-bound, which accounts for its long half-life and once-a-day dosage. Once in the bloodstream, ertapenem is highly protein bound. Ertapenem is primarily metabolized in the kidneys, limiting the potential for drug-drug interactions in the CYP450 pathway. 尿中集聚高的药物浓度 *Severe renal insufficiency (creatinine clearance < 30 mL/min/1.73 m2): 500 mg daily. Patients on hemodialysis may also require a supplemental dose.

INVANZ 唯一 每天静脉给药一次的碳青霉烯, 对临床常见的革兰阳性,革兰阴性需氧菌 和厌氧菌有优良的抗菌活性 社区获得性混合病原菌感染患者的起始治疗 与甲硝唑联合应用，更有效清除厌氧菌 安全性和耐受性与头孢曲松及哌拉西林/他唑巴坦同样良好 无药物间的相互作用 可供IV和IM Key Messages: INVANZ is the only once-a-day parenteral antibiotic that provides excellent coverage of common gram-positive and gram-negative aerobic and anaerobic pathogens INVANZ is ideally suited for initial, empiric therapy of patients with mixed infections INVANZ has excellent anaerobic coverage, which eliminates the need to prescribe combination therapy with metronidazole INVANZ has the added convenience of 1 gram, once-a-day dosing INVANZ has a safety and tolerability profile proven comparable to ceftriaxone and piperacillin/tazobactam

适 应 症 Excellent Activity in Five Indications Intra-abdominal infection 腹腔内感染 Skin and skin structure infection 皮肤及皮肤软组织感染 Acute gynaecological infection 妇科感染 Community-acquired pneumonia 社区获得性肺炎 Complicated urinary tract infection 复杂性泌尿道感染

碳青霉烯的发展史 （口服给药） Sanfetrinem, DZ-2640, CS-834, Faropenem CS-是第一个口服的卡巴培南,是酯化的前体药物,它口服给药入血后,活性的代谢产物是R-95867 使用酯化的前体药物,其目的是使该药物口服给药时有很好的生物利用度,由于缺乏明确的药物吸收途径资料,药物在肠道内被动扩散,要求该药物 是无负荷和亲酯性的.

Faropenem Faropenem-daloxate是一种全新强效广谱的碳青霉烯 类抗生素，以口服剂型供应。本品对革兰阴性菌，革兰阳性菌 和部分厌氧菌具有强有力的抗菌活性。对众多β- 内酰胺酶具 有高度的稳定性 Faropenem-daloxate is a novel oral penem With a potent broad spectrum broad spectrum of activity against Gram-negative, Gram-positive and certain anaerobic bacteria and has been shown to be highly stable against a number ofβ- lactamases. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2002) 50, 525-532

确定抗生素有效的临床治疗,需要考虑的因素 微生物学资料 单药治疗与联合治疗 药物剂量和用药间隔 组织渗透性 用药时机 毒性 产生耐药的危险性 既往使用的抗生素 在此，“适当治疗”这一名词包括了有关确定起始适当的抗生素选择的所有重要因素。其中包括应当采用单药治疗抑或联合用药以适当覆盖可能的致病微生物，用药时机以防治疗延误，药物剂量和用药间隔，药物毒性，组织穿透性，产生抗生素耐药性的可能，以及患者既往接受的任何抗生素治疗。 Kollef MH. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138. Ibrahim EH et al. Chest 2000;118:146-155.

碳青霉烯耐绿脓的主要机制 Resistance mechanisms to carbapenems Loss of porin （蛋白孔道的丢失） D2 Efflux pumps （外排泵） MexAB-OprM Intrinsic carbapenemases （碳氢霉烯酶） L1 When carbapenem first started to use in the clinical settings, there was little resistance except a few species of intrinsic resistance to the compound, such as S. maltophilia, producing an enzyme L1. With the increased use of the compound, various kinds of resistance have emerged. It was found 20% of carbapenem resistant P.aeruginosa in this country associated with the interplay of loss of porin and efflux pumps. There are also a few individual reports on carbapenem resistance caused by Class A&D carbapenemases such as IMI-1 and OXA-23. The most important resistance mechanism is production of Class B carbapenemases also called metallo-beta-lactamases. It different the other classes by its zinc requirement for activity. The enzymes are mobile that will cause spreading.

Model of cell envelope 细菌外膜模型 Omp 通道 Porin 外膜 Membrane Fusion Protein 胞浆间隙 内膜 Efflux pump外排泵 Antibiotics　抗生素

碳青霉烯在绿脓杆菌的渗透速度与膜孔OprD 的缺失以及MexAB-OprM的泵出机制过度表达 有紧密相关性 The permeablity coefficient of carbapenems in P.aeruginosa is considered to be the value which would be influenced by deficiency of the porin protein ,OprD, or oveproduction MexAB- OprM efflux pump proteins. J Infect Chemother (1999) 5: 168-170

美罗培南被泵出细胞外，但亚胺培南不受影响 和美罗培 南由此进 入 主动泵出系统 流出通道 (OprM) 外膜 膜孔蛋白 胞浆周围间隙 膜孔蛋白 是某些革兰氏阴性杆菌，如铜绿假单胞菌外膜上的蛋白通道。碳青霉烯类抗生素可以通过这些通道进入细菌体内。44 - 膜孔蛋白PorD缺失可产生对所有碳青霉烯类抗生素的耐药性。44 - 铜绿假单胞菌膜孔蛋白缺失株毒力降低，从而治愈率相对较高。45,46 外排泵 是能够将某些化学物质排出到细菌细胞外的蛋白质。在铜绿假单胞菌对抗生素的天然和获得性耐药机制中，外排泵起着非常重要的作用。47,48 与其他碳青霉烯类抗生素如美罗培南不同,亚胺培南并非外排泵的底物。47-49 MexAB-OprM 系统是最常见的泵出系统。在体外试验中，可以导致对美罗培南的耐药，但对亚胺培南无影响。44,47-50 体内研究发现，抗生素治疗过程中，由于过度表达 MexAB-OprM 活性而出现铜绿假单胞菌多重耐药变异株，从而导致抗生素治疗失败。48,51 而且 MexAB-OprM 系统能够诱导对于其他抗生素如氟喹诺酮类、青霉素类、头孢菌素类、大环內酯类和磺胺类的交叉耐药。44,48,49,52 连接脂蛋白 (Mex A) 胞浆膜 流出泵系统 (Mex B) Adapted with permission from Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640.

交叉耐药的机制：假单胞菌属 氟喹诺酮可以导致对碳青霉烯的耐药 三代头孢菌素可以导致耐药性 喹诺酮所选择的突变株可以影响其他类药物 MexAB-OprM主动泵出系统可以产生对美罗培南的耐药：主动泵出是最常见的耐药机制 MexAB-OprM主动泵出系统可以诱导对其他抗生素的交叉耐药，如氟喹诺酮、青霉素、头孢菌素、大环内酯和磺胺 通道蛋白OprD的丢失可以导致对碳青霉烯的耐药 抗生素可以导致对其他种类抗生素的耐药，也能够影响其他种类抗生素的耐药性 氟喹诺酮可以导致对碳青霉烯的耐药 三代头孢菌素可以导致耐药性 多重耐药的假单胞菌的治疗非常困难。 Trouillet等人发现，既往使用氟喹诺酮是VAP患者死亡的独立危险因素，而且，既往使用氟喹诺酮还与致病菌对亚胺培南(p=0.05)以及环丙沙星(p=0.001)的耐药性密切相关。这提示使用氟喹诺酮可以选择对其他种类抗生素的耐药性53。 耐药的主动泵出机制在铜绿假单胞菌非常普遍，是引起氟喹诺酮耐药的重要原因54。美罗培南是MexAB-OprM主动泵出系统的作用底物，但亚胺培南则不同。 另一篇综述证实氟喹诺酮以及内酰胺的耐药性很大程度上由主动泵出系统引起44。主动泵出系统的上调能够影响氟喹诺酮以及多数内酰胺，此时只有亚胺培南和氨基糖甙可以作为治疗选择44。 通道蛋白OprD的丢失可以同时影响亚胺培南和美罗培南44。Kohler等人发现，这些碳青霉烯类抗生素之间的区别之一在于，美罗培南两次暴露后，即可选择OprD缺乏以及MexAB-OprM的过度表达，而亚胺培南仅仅对OprD缺乏有选择作用，即使第二次暴露后MIC也没有进一步增加54。 总之，抗生素可以导致致病菌对其他种类抗生素的耐药，氟喹诺酮可能导致对碳青霉烯的耐药，第三代头孢菌素可能引起对碳青霉烯的耐药性，第三代头孢菌素能够引发多重耐药。 Kohler T et al. Clin Microbiol Infect 2001;7(Suppl 5):7-10. Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640.

对铜绿假单胞菌建议治疗方案－联合用药 亚胺培南与阿米卡星联用，耐药率降至7％ 亚胺培南与环丙沙星联用，耐药率降至10％ 陈民均教授指出，目前为了保证对铜绿假单胞菌治疗的有效性，建议临床使用联合用药，即使用碳青霉烯类抗菌素如亚胺培南或头孢类抗菌素，也需另外加用一个氨基糖甙类或喹喏酮类抗菌素，可提高疗效。 陈民均教授在实验中发现，亚胺培南与阿米卡星联用，耐药率可降至7％，与喹喏酮联用，耐药率可降至10％。 因此，对待变异较快的铜绿假单胞菌的治疗应参照抗结核治疗方案，即联合用药。 『1994～2001年中国重症监护病房非发酵糖细菌的耐药变迁』 中华医学杂志 2003，83，5；385－340

安 全 性

亚胺培南 vs 美罗培南 耐受性-----综合文献资料 另有以下6位作者对Tienam vs Meropenem的耐受性进行了比较, 其结论说明两者的安全性基本上相似。 ------资料备索 Zhanel et al Hou et al. Shah et al. Zanetti et al. Norrby Richerson et al.

亚胺培南 vs 美罗培南 耐受性-----关于神经毒性的文献资料 使用碳青酶稀类抗生素导致抽搐、癫痫发作的原因是由于此类抗生素能够与氨基丁酸(GAGB)受体相互作用。这些神经毒性与亚胺培南透过血脑屏障的程度有关。 由使用泰能导致的抽搐、癫痫发作，大多发生在应用泰能剂量不当或选择不当的适应症。 如： 超过推荐剂量； 相对于肾功能状况或体重而言，应用剂量过大； 病人在接受泰能治疗前已经存在CNS疾病

亚胺培南 vs 美罗培南 耐受性-----关于神经毒性的文献资料 Meropenem的神经毒性相对较少，可用于CNS感染。 Norrby总结了文献报道中使用Tienam和Meropenem导致抽搐，惊厥的发生率： Tienam 0.4% ， Meropenem 0.5% 。 但是另有文献综述报道使泰能导致抽搐，惊厥的发生率为：8%。这些抽搐，惊厥的发生都与以下因素有关：超过推荐剂量、病人是患CNS感染的老年人、肿瘤患者及既往有癫痫发作史的病人。

美国医生处方手册 亚胺培南和美罗培南癫痫发生率比较

价格和推荐剂量 泰能（注射用亚胺培南西司他丁钠 ） 214.2元/0.5g 0.5g q8h 0.5g q6h 856.8元 价格 中度 重度 每日费用 泰能（注射用亚胺培南西司他丁钠 ） 214.2元/0.5g 0.5g q8h 0.5g q6h 856.8元 美平 248元/0.5g 0.5g q8h 1g q8h 1488元 克倍宁 220元/0.5g 0.5g q12h 1g q12h 880元

抵抗力严重低下，合并感染。 例如：老年或衰弱病人、化疗后白细胞缺乏、白血病粒细胞缺乏、重大创伤或大手术后、严重烧伤、应用免疫抑制剂、糖尿病等。 2. 开始即病情严重，药敏结果尚未出来，根据常识、 经验和文献资料判断极可能合并厌氧菌混合感染时 如（下呼吸道感染、脓肿、腹腔感染、盆腔感染等）。

3.感染初始仅为中毒，但来势较猛极可能迅速恶化的病人，如：化脓性梗阻性胆管炎、急性坏死型胰腺炎、败血症、腹腔脓肿、肺部反复感染在发作、肺脓肿、急性细菌性心内膜炎等等。 4.已使用过任何1~2个头孢菌素或青霉素或其他抗生素治疗失败，又需要迅速控制病情的感染（往往已有耐药菌株形成，属于院内感染）。 5. 要求会诊的难治性感染或院外治疗失败转来入院的感染往往绝大多数已用过多种抗生素无效，属于院内感染）。

总 结 在重度和危及生命的院内感染的经验性治疗中，18年临床已证实：亚胺培南具有重要的临床地位，正越来越强烈地冲击着传统的抗生素“升阶梯式”用药观念，因为及时应用亚胺培南可以： 快速杀灭多种致病菌 缩短疗程，早日治愈。 更有把握赢得时机 提高首次治疗成功率，减 少感染死亡率； 减少耐药菌的产生 避免ESBL及AmpC酶的广泛产生 具成本效益(Cost-effective) 减少不必要的其他抗菌药物的浪 费，住院时间减少，总费用减少，

碳青霉烯类市场使用概况

目前活跃在市场上的有五个碳青霉烯类品种 美罗培南 帕尼培南 亚胺培南 法罗培南 厄他培南

三、非典型的β-内酰胺类抗生素 和β-内酰胺酶抑制剂 三、非典型的β-内酰胺类抗生素 和β-内酰胺酶抑制剂 （一）非典型的β-内酰胺类抗生素 （2）单环β-内酰胺类 诺卡霉素A 1976年首先从Nocardia uniformis的发酵液中分离出 的单环β-内酰胺抗生素； 对β-内酰胺酶稳定； 抗菌谱窄，且只有微弱的抗菌活性。

三、非典型的β-内酰胺类抗生素 和β-内酰胺酶抑制剂 三、非典型的β-内酰胺类抗生素 和β-内酰胺酶抑制剂 （一）非典型的β-内酰胺类抗生素 （2）单环β-内酰胺类 氨曲南（Aztreonam） 第一个全合成的单环β-内酰胺抗生素； 对大多数β-内酰胺酶稳定，抗绿脓杆菌活性显著； 与青霉素类和头孢菌素类无交叉过敏反应

（二）β-内酰胺酶抑制剂 分类 可逆性抑制剂 竞争型 不可逆性抑制剂 按作用方式 非竞争型抑制剂 氧青霉素类 按结构类型 青霉烷砜类

（二）β-内酰胺酶抑制剂 (1) 氧青霉素类： 克拉维酸（棒酸）(Clavulanic Acid) (1) 氧青霉素类： 克拉维酸（棒酸）(Clavulanic Acid) 1976年，Brown从棒状链霉菌的发酵液中分离得到；第一个报道的β-内酰胺酶抑制剂； 与β-内酰胺类联合使用，可起协同作用。可使羟氨 苄青霉素增效130倍，使头孢菌素增效2～8倍。

（二）β-内酰胺酶抑制剂 （2）青霉烷砜类： 舒巴坦钠（Sulbactam Sodium) 广谱的酶抑制剂，酶抑制活性比克拉维酸稍差，但 化学结构要稳定得多； 口服吸收差，一般注射给药； 阿莫西林钠+舒巴坦钠、头孢哌酮钠+舒巴坦钠

第 二 节 四环素类抗生素 1

四环素类抗生素 含酚羟基； 含二甲氨基； 两性化合物。 金霉素 仅外用 土霉素 可口服 四环素 金霉素 仅外用 土霉素 可口服 四环素 广谱抗生素，用于各种G+菌及G-菌引起的感染； 耐药性严重。

四环素类抗生素 (1) 四环素在酸性条件下不稳定 ： 在酸性条件下，发生消除反应； 生成无活性橙黄色脱水物。

四环素类抗生素 (2) 四环素在碱性条件下不稳定 ： 在碱性条件下，发生异构化反应； C环被打开，生成内酯结构的异构体。

(3) 四环素与金属离子发生螯合反应： 四环素类抗生素 四环素类能与多种金属离子形成不溶性螯合物； 与钙离子黄色络合物沉积在骨骼和牙齿上； (3) 四环素与金属离子发生螯合反应： 四环素类能与多种金属离子形成不溶性螯合物； 与钙离子黄色络合物沉积在骨骼和牙齿上； 四环素牙

(4) 四环素与“‘梅花K’ 事件”： 四环素类抗生素 2001年9月，发生“梅花K” 胶囊致湖南株洲58人中毒事件； 服用后，表现为多发性肾小管功能障碍综合症；

第 三 节 氨基糖苷类抗生素 1

来源： 结构特点： 药效特点： 上市药物： 氨基糖苷（甙）类抗生素 由链霉菌、小单孢菌和细菌产生 具有氨基糖苷结构，呈碱性。 对革兰氏阴性杆菌有强的抗菌活性。 上市药物： 链霉素、卡那霉素*、庆大霉素、阿米卡星、新霉素、巴龙霉素、核糖霉素等

一、链霉素 N-甲基葡萄糖胺 链霉糖 链霉胍 链霉双糖胺 链霉素

一、链霉素 第一个上市的氨基糖甙类抗生素； 对结核杆菌的抗菌作用很强，用于治疗各种结核病； 对尿道感染、肠道感染、败血症等亦有效； 与Penicillin 合用有协同作用； 易产生耐药性； 对第八对脑神经有损害； 对肾脏有毒性。

二、卡那霉素 卡那霉素（Kanamycin） 由链霉菌Strepiomyces kanamyceticus所产生； 对G-杆菌、G+菌和结核杆菌都有效； 临床上用于呼吸道感染、肠炎、菌痢和尿路感染等； 对听觉神经和肾脏有毒性。

三、阿米卡星 阿米卡星（Amikacin，丁胺卡那霉素） 将氨基羟丁酰基侧链引入卡那霉素A分子的链霉胺； 对Kanamycin有耐药的绿脓杆菌、大肠杆菌和金葡菌均有显著作用； 用途与卡那霉素相似，血药浓度较高、毒性较小。

四、庆大霉素 庆大霉素（Gentamicin） 由小单孢菌Micromonospora puspusa产生混合物； 临床上主要用于绿脓杆菌或某些耐药阴性菌引起的感染和败血症，尿路感染、脑膜炎和烧伤感染； 肾毒性和听觉毒性比卡那霉素小。

第 四 节 大环内酯类抗生素 1

来源： 结构特点： 稳定性： 药效特点： 大环内酯类抗生素 由链霉菌产生的弱碱性抗生素 具有十四元或十六元大环的内酯结构； 对酸、碱不稳定，在体内也易被酶分解。 药效特点： 对G+菌和某些G-菌有较强的作用，尤其对β-内酰胺抗生素无效的支原体、衣原体等有特效。

发展： 大环内酯类抗生素 1952年发现的第一个大环内酯类抗生素红霉素 20世纪70年代后期，发现红霉素及其衍生物对某些致病源如支原体、衣原体、变形杆菌及螺旋体等有特殊的治疗效果， 一系列新的药物及其衍生物被陆续开发出，如交沙霉素、麦迪霉素和螺旋霉素等 20世纪80年代以来，第三代半合成的红霉素陆续上市，包括罗红霉素、克拉霉素、阿齐霉素等.

大环内酯类抗生素 对各种革兰氏阳性菌有很强的抗菌作用； 为耐药的金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌引起的感染的首选药物。 红霉素（Erythromycin）

大环内酯类抗生素 为红霉素扩环的15元环的衍生物； 作用是红霉素的2～4倍，对酸稳定，具有长效作用； 临床用于呼吸道、皮肤和软组织等感染。 阿齐霉素（Azithromycin）

阿奇霉素以其自身独特的优势稳居大环内酯内药物龙头

阿奇霉素最先是由克罗地亚普利瓦公司研制合成，并率先在前南斯拉夫上市的。为了取得更大的经济效益，原研发公司将全球的生产和市场开发权进行了转让，由美国辉瑞公司和意大利Sigma-Tau公司授让进行全球开发。辉瑞公司在取得了全球开发权后，其获批的阿奇霉素商品名为希舒美。08年，希舒美在阿奇霉素的市场占有率达到30.78%。该品于2005年10月专利期满。 在中国，阿奇霉素的生产始于1995年SFDA批准北京太洋药业开始。2006年，中国一共有158个阿奇霉素的新批文，2007年也有32个新批文。如今阿奇霉素已经是大环内酯类抗生素中剂型最全面的品种，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射液、粉针剂以及输液剂等，而且其原料药及制剂已被载入05版的中国药典。

独特的药物动力学特性 与β－内酰胺、大环内酯和喹诺酮相比，有更高的分布容积，更长的消除半衰期，更广泛的细胞渗透性，其组织浓度可比胞外浓度高300倍，且消除缓慢，组织半衰期为68～76h。 因此，每日只须给药一次，连续3 d，可维持有效浓度 8～10 d。 国内一份资料指出，在19位因口服阿齐霉素出现不良反应的患者中，有3位自行增加每日服药次数，5位连续服药超过5天，使得因服药不规范而致不良反应增加的风险达到40%以上。事实上，作为一种长效药物，阿奇霉素每天只需服用一次。

阿齐霉素具有典型的抗菌素后效应，与其血药半衰期长有关。有关资料表明，口服或静脉滴注阿齐霉素后，其血药半衰期可长达35～48小时，由此使得阿齐霉素在停药的72小时内仍然能够保持最小有效抑菌浓度。这一特点，一方面使其具有长效作用，每日只需1次服药，即可取得如同红霉素每日多次服药那样的治疗效果；另一方面使其不必连续给药，近年临床在应用阿齐霉素治疗支原体肺炎、泌尿生殖道的支原体感染性疾病时，常常采取序贯疗法，即给药3天停药4天，再给药3天。这样每日1次服药及短时间用药可使得患者依从性显著增高而不良反应明显减少。

阿奇霉素在上市后的十几年里，全球的销售额稳步上升，在2000年全球处方药市场上阿奇霉素排名第25位，销售额为13 阿奇霉素在上市后的十几年里，全球的销售额稳步上升，在2000年全球处方药市场上阿奇霉素排名第25位，销售额为13.82亿美元，进入“重磅炸弹”药品行列，其中美国和欧洲是阿奇霉素最大的消费国，美国年销售额为9.61亿美元，列为本国畅销药物第20位。 近几年，世界抗生素市场风云变幻，但阿奇霉素始终呈现出逐年增长的势头，2003年希舒美已达到历史上的顶峰，高达20.10亿美元，同比增长率为32.6%，随着药品专利期的结束，2004年阿奇霉素已进入“慢车道”，但是希舒美全年销售额仍达18.1亿美元。

2004年阿奇霉素片剂企业竞争数据：辽宁大连辉瑞制药有限公司排名第一，其份额为36. 85%，北京太洋药业有限公司的份额为18 2004年阿奇霉素片剂企业竞争数据：辽宁大连辉瑞制药有限公司排名第一，其份额为36.85%，北京太洋药业有限公司的份额为18.81%。市场竞争较激烈。 其原料药产量平稳上升，北京太洋药业、石药集团欧意药业、哈药集团已成为主要制造厂家，2002年3家产量已达15．4吨。 市场上知名度较高的品牌是大连辉瑞的希舒美，国产品牌是维宏片、泰力特胶囊、丽珠奇乐分散片、欣匹特注射剂，以及杭州爱大制药洛奇等。

阿奇霉素潜在副作用

第 五 节 氯霉素类抗生素 1

氯霉素类抗生素 氯霉素（Chloramphenicol） 1947年由委内瑞拉链霉菌培养液中得到，并确立了其分子结构，次年即用化学方法合成，并应用于临床； 性质稳定，耐热，在干燥状态下可保持活性5年以上； 临床上用于治疗砂眼、伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等； 长期和多次应用可损害骨髓的造血功能，引起再生障碍性贫血。

氯霉素的立体化学 含有两个手性碳原子，存在四个旋光异构体； 仅D(-)苏阿糖型有抗菌活性，为临床使用的氯霉素； 合霉素是氯霉素的外消旋体，疗效为氯霉素的一半。

氯霉素的合成 HCl 拆分 CHCl2COOCH3 OH- D（—）…… TM

NO.1 左氧氟沙星/氧氟沙星(Levaquin，FloxinandFloxinOtic) 左氧氟沙星/氧氟沙星是由日本第一制药株式会社研发的喹诺酮类抗菌剂，左氧氟沙星和氧氟沙星分别于1996年12月和1990年12月首次上市。美国强生公司的左氧氟沙星/氧氟沙星2006年世界市场销售额高达15.3亿美元，在全球畅销处方药排名第64位;2007年世界市场销售额高达16.45亿美元，比上年增长了7.6%;2008年上半年为8.47亿美元，比上年同期增长了0.5%。日本第一三共/参天制药公司的左氧氟沙星，2006年世界市场销售额高达10.02亿美元，比上年增长2.1%，在全球畅销处方药排名第105位。

NO.2 阿莫西林/克拉维酸钾(Augmentin) 阿莫西林/克拉维酸钾是最先由英国比切姆公司研发成功，商品名为“奥格门丁”，世界第一只β-内酰胺酶抑制剂和半合成抗生素组成的复方制剂，于1984年8月获FDA批准上市，以后陆续在世界各国上市，目前已广泛应用于临床，在抗生素药物中占有重要地位，其销售量和销售额都增长很快。该药于1987年首次进入世界销售额领先的前50种畅销处方药行列，市场销售额达到2.75亿美元，排名第31位，其后一直位列世界畅销处方药中。2006年，该品的世界市场销售额高达12.12亿美元，在全球畅销处方药排名第100位;2007年世界市场销售额高达11.39亿美元，比上年减少6%;2008年上半年为5.13亿美元。

NO.3 他唑巴坦钠/哌拉西林钠(Zosyn，Tazocin) 他唑巴坦钠/哌拉西林钠由美国Lederle公司研发，于1993年10月在法国首次上市，FDA于1998年2月批准其在美国上市。该品为β-内酰胺酶抑制剂复方制剂，其组分为哌拉西林钠和他唑巴坦钠，适用于对哌拉西林耐药、但对哌拉西林他唑巴坦敏感的产β-内酰胺酶的细菌引起的中、重度感染。美国惠氏公司的产品2006年的世界销售额高达9.72亿美元，在全球畅销处方药排名第111位;2007年世界市场销售额高达11.37亿美元，比上年增长了17%;2008年上半年为6.61亿美元，比上年同期增长了17.8%。

NO.4 莫西沙星(Avelox，Avalox) 　莫西沙星是德国拜耳公司研制的超广谱喹诺酮类药物，商品名为“拜复乐”，1999年9月在德国上市，同年12月在美国获FDA批准上市。2002年销售额达到3.33亿美元，进入了2002年世界十大畅销抗生素药物，列第8位。德国拜耳公司和美国先灵葆雅公司的产品在2006年的世界市场销售额高达8.22亿美元，在全球畅销处方药排名第129位;2007年世界市场销售额高达10.34亿美元，比上年增长25.8%;2008年上半年为5.75亿美元。

NO.5 克拉霉素(Biaxin，Klacid)

NO.6 利奈唑胺(Zyvox，linezolin) 利奈唑胺由美国辉瑞公司研发成功，商品名为“斯沃”，是第一只应用于临床的新型0恶唑烷酮类抗菌药，2000年4月首先获得美国FDA批准，用于治疗革兰阳性球菌引起的感染，该品在体内、外对可能引起社区和院内感染的各类革兰阳性球菌均具高度抗菌活性。2006年利奈唑胺的世界市场销售额高达7.82亿美元，在全球畅销处方药排名第151位;2007年其世界市场销售额高达9.44亿美元，比上年增长了21%;2008年上半年为5.51亿美元，比上年同期增长了20%。

NO.7 环丙沙星(Cipron/Ciprobay) 　环丙沙星属喹诺酮类抗菌剂，由德国拜耳公司研制并于1987年首先上市。在美国“吸入性炭疽事件”之后，环丙沙星市场掀起了又一个销售高潮。2006年德国拜耳和美国先灵葆雅公司的产品世界市场销售额高达7.55亿美元，在全球畅销处方药排名第139位;2007年世界市场销售额为5.59亿美元;2008年上半年为2.48亿美元，比上年同期减少21.4%。

NO.8 亚胺培南/西司他丁(Primaxin) 由美国默沙东公司研究成功的亚胺培南/西司他丁为碳青霉烯类抗生素，该药既有极强的厂谱抗菌活性，又有β-内酰胺酶抑制作用，该品于1985年11月首先上市。2006年本品世界市场销售额高达7.05亿美元，在全球畅销处方药排名第146位;2007年世界市场销售额高达7.46亿美元，比上年增长8%;2008年上半年为4.4亿美元，比上年同期增长6%。

NO.9 希舒美(Zithromax，Zmax) 　希舒美的通用名为阿奇霉素，最先由克罗地亚Pliva公司研制合成，1988年由Sour Pliva公司率先在前南斯拉夫上市。为了取得更大的经济效益，原研发公司将全球的生产和市场开发权转让给美国辉瑞和意大利Sigma-Tau公司，1990年和1991年，该产品相继在英国和美国上市，商品名为“Zithromax”(希舒美)。 　　该品是在红霉素结构上修饰后得到的一种广谱抗生素，对流感嗜血杆菌、淋球菌的作用比红霉素强4倍。希舒美已在2005年10月专利期满，在此影响下，2006年希舒美的世界市场销售额为6.38亿美元，比上年下降了69%，仅为鼎盛时期的30%，在全球畅销处方药排名第156位;2007年世界市场销售额高达4.38亿美元，比上年减少31%;2008年上半年为2.29亿美元，比上年同期减少4%。

NO.10 美罗培南(Merrem，meropenem)

本章主要内容 β-内酰胺类抗生素：青霉素G、头孢氨苄 四环素类抗生素：土霉素、四环素、金霉素 氨基糖苷类抗生素：链霉素、卡那霉素 大环内酯类抗生素：红霉素、阿齐霉素 5. 其它抗生素：氯霉素

本章主要内容 β-内酰胺类抗生素 青霉素类 头孢菌素类 非典型的β-内酰胺抗生素类 β-内酰胺酶抑制剂

本章主要内容 β-内酰胺类抗生素 β-内酰胺基本母核 青霉素半合成改造的三个方向 头孢菌素的结构改造的四个位置 β-内酰胺的两个重要中间体

本章主要内容 四环素类抗生素 基本母核 代表药物 理化性质

本章主要内容 氨基糖苷类抗生素 基本母核 代表药物 理化性质 药效特点

本章主要内容 大环内酯类抗生素 基本母核 代表药物 药效特点

本章主要内容 氯霉素类抗生素 基本结构 立体化学 合成

课堂练习 是非题： 心绞痛产生的原因是心肌缺氧，因此，目前主要 通过增加供氧来达到缓解和治疗的目的。 （ ） （ ） 磺胺类药物SO2NH2以CONH2代替，抑菌活性相当。 普鲁卡因胺是普鲁卡因的生物电子等排体。 4. 青霉素类药物易发生过敏反应，为了克服这一缺点，人们寻找耐酶青霉素。 5. 克拉维酸为一种抗菌增效剂，它通过抑制二氢叶酸还原酶活性而发挥作用。