抗菌药物概论 牡丹江医学院药理教研室

化学治疗（chemotherapy）: 对细菌和其他病原微生物、寄生虫及癌细胞所致疾病的药物治疗 化疗药物包括： 抗微生物药： 抗菌药 抗真菌药 抗病毒药 抗寄生虫药 抗肿瘤药

化疗药物发展简史 30年代——磺胺类 40年代——青霉素（PNCG） 50年代——红霉素、四环素、氯霉素 氨基糖苷类 70年代——广谱半合成PNC类 二代头孢 80年代——三代头孢 氟喹诺酮类（第三代喹诺酮类）

机体、抗菌药物及病原微生物的相互作用关系 宿主 防治作用与不良反应 抗病能力 体内过程 致病作用 抗菌药 耐药性 病原体 抗菌作用 机体、抗菌药物及病原微生物的相互作用关系

一、抗菌药物的基本概念 抗菌药 能抑制或杀灭细菌，用于预防和治 疗细菌性感染的药物。 抗生素（antibiotics） 是微生物的代谢产物， 抗菌药 能抑制或杀灭细菌，用于预防和治 疗细菌性感染的药物。 抗生素（antibiotics） 是微生物的代谢产物， 分子量较低，低浓度时能杀灭或抑制其他病原 微生物。有天然和人工半合成二类。 抗菌谱（antibacterial spectrum） 抗菌药 抑制或杀灭病原微生物的范围。 抗菌活性（antibacterialactivity） 药物抑 制或杀灭细菌的能力。

concentration，MIC） 药物能抑制培养基 内细菌生长的最低浓度。 抑菌药（bacteriostatic） 仅能抑制细菌的 最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC） 药物能抑制培养基 内细菌生长的最低浓度。 抑菌药（bacteriostatic） 仅能抑制细菌的 生长和繁殖而不能将其杀灭的药物。 最低杀菌浓度（minimal bactericidal concentration，MBC）药物能杀灭培养基 内细菌的最低浓度。 杀菌药（bactericide） 不仅抑制细菌的生 长，并能将其杀灭的药物。

性质 G+ 菌 G- 菌 青霉素 杀菌 +++ +（球菌） 苯唑西林 +++（耐青霉素葡球菌） - 广谱青霉素 ++ +++（杆菌） 头孢一代 + 头孢二代 头孢三代 红霉素 抑菌 +++（球菌） 四环素 氯霉素 氨基糖苷类 喹诺酮类 磺胺类

抗菌后效应（post antibiotic effect，PAE） 将细菌暴露于浓度高于MIC的某种抗菌药 化疗指数（chemotherapeutic index） 是衡量化疗药物临床应用价值和安全性评 价的 重要参数，一般可用动物实验的 LD50/ ED50 或 LD5/ ED95的比值表示。 抗菌后效应（post antibiotic effect，PAE） 将细菌暴露于浓度高于MIC的某种抗菌药 后，再去除培养基中的抗菌药，去除抗菌药后 的一定时间范围内（常以小时计）细菌繁殖不 能恢复正常，该现象亦称抗生素后效应。

二、抗菌药物的作用机制 1.抑制细菌细胞壁合成 2.影响胞浆膜通透性 3.抑制蛋白质合成 4.影响叶酸及核酸代谢

1.抑制细菌细胞壁合成 胞浆膜外 胞浆 胞浆膜 双糖十肽交叉联接 N-乙酰胞壁酸 N-乙酰胞壁酸五肽 N-乙酰胞壁酸五肽 N-乙酰葡萄糖胺 双糖五肽 双糖十肽 × × × × + β-内酰胺类 环丝氨酸 杆菌肽 磷霉素

2.影响胞浆膜（ 细胞膜）的通透性 多烯类: 真菌胞浆膜中的麦角固醇结合 多粘菌素: 细菌胞浆膜中的磷脂结合 氨基苷类抗菌药:通过离子吸附作用 多肽类抗菌药:与G- 菌胞浆膜磷脂结合 咪唑类抗真菌药:抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成

3.抑制蛋白质合成 细菌核糖体为70s，由30s和50s亚基组成；哺乳动物细胞核糖体为80s,由40s和60s亚基组成 1.影响全过程 氨基糖苷类 始动复合物、终止子30S A位 2.与30S亚基结合 四环素类 氨基酰tRNA 3.与50S亚基结合 氯霉素、林可霉素、大环内酯类

4.1. 抗叶酸代谢 甲氧苄啶 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 PABA 二氢 叶酸 四氢 叶酸 合成 蛋白质 磺胺类

4.2. 抑制核酸合成 喹诺酮类 DNA回旋酶 利福平 与RNA多聚酶结合，阻碍mRNA合成 氯霉素、林可霉素 核糖体肽酰基转移酶

抑制细胞壁合成 影响胞浆膜通透性 （青霉素、头孢菌素） （多粘菌素、制霉菌 素、两性霉素B） 抑制DNA合成（喹诺酮类） 蛋白质 影响蛋白质合成 （氨基苷类、四环素类、氯霉素、红霉素） 影响RNA合成 （利福霉素类） 影响叶酸合成 （磺胺类） 影响胞浆膜通透性 （多粘菌素、制霉菌 素、两性霉素B） 中介体 抑制DNA合成（喹诺酮类）

三、细菌的耐药性 分为： 1.固有耐药性（intrinsic resistance） 细菌对药物的敏感性较低或不敏感，致使药物疗效低或无效。 分为： 1.固有耐药性（intrinsic resistance） 是细菌的基因所决定的，染色体介导的代代相传的 天然耐药性,如绿脓杆菌对氨苄西林、厌氧菌对氨基糖 苷类 2.获得耐药性（acquired resistance） 耐药基因后天获得

耐药性的产生机制 降低外膜通透性 革兰阴性菌膜孔蛋白数量、孔径减小 产生灭活酶 抗生素 灭活酶 -内酰胺类 氨基糖苷类 钝化酶 氯酶素 大环内酯类 林可霉素类 -内酰胺酶 乙酰化酶、腺苷化酶、核苷化酶、磷酸化酶 氯酶素乙酰转移酶 酯酶I、酯酶II 核苷酸转移酶

改变靶位的结构 加强药物外排作用 改变代谢途径 1.改变靶蛋白，降低与抗菌药的亲和力 2.增加靶蛋白的数量，维持微生物正常形态与功能 3.新合成功能正常、与抗菌药亲和力低的靶蛋白 加强药物外排作用 四环素类、氟喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素、 -内酰胺类 改变代谢途径

耐药基因的转移方式 转导(transduction) 转化（transformation) 接合（conjugation)

转导(transduction)：携带耐药基因的质粒的噬菌体，感染细菌后，将耐药基因转移给细菌、使细菌产生耐药性。 转化（transformation): 将环境中的含有耐药基因的游离DNA掺进细菌，从而产生耐药性。 接合（conjugation)：细胞间通过性菌毛或桥接将含有耐药基因的遗传物质从供体菌转移给受体菌。

抗菌药的应用原则 1. 确定病原菌 涂片染色 细菌培养 药敏试验 致病菌不明确时，选用抗菌药物应趋向广 谱，但特异性差，副作用多。致病菌明确时， 可选用针对性强的窄谱抗菌药，以增强疗效， 减少副作用。在作用基本一致的抗菌药中，应 尽量选用毒副作用小的药物。 对一般感染，宜单一用药。

2. 根据致病菌和药物的特点选用抗菌药 每一种抗菌药物各有不同抗菌谱与适应证。此外，还应根据病人全身情况，肝、肾功能，感染部位，药物代谢动力学特点，细菌产生耐药性的可能性、不良反应和价格等方面因素综合考虑。

3. 药物的预防性应用 　 　 抗菌药物的预防应用很常见，其用量约占临床总应用量的30％～40％，对此均应严格掌握适应证，仅用于经临床实践证明确有效的少数情况。 缺乏针对性的预防用药一般得不到预期效果，还可能引起耐药菌株的产生或其它不良后果。 例如病毒性疾病、心衰、休克或无菌手术时应用抗菌药，通常是有害无益的。

预防性应用的指征包括如下情况： 1.结肠手术前应用氨基糖苷类抗生素及甲硝唑杀灭肠道细菌，防止术后感染； 2.风湿性心脏病或其它心脏病患者在拔牙或进行其它手术的前后,应用青霉素预防细菌性心内膜炎； 3.切除感染病灶时，应用致病菌敏感的抗菌药防止感染扩散； 4.复杂的外伤或战伤时,应用青霉素预防气性坏疽； 5.尿路感染有复发可能时,应用抗菌药物； 6.烧伤患者有发生感染的可能以及对某些危重患者的口腔护理等。

4. 抗菌药的联合应用 优点：①发挥药物的协同抗菌作用以提高疗效；②延迟或减少耐药菌的出现；③对混合感染或不能作细菌学诊断的病例，联合用药可扩大抗菌范围；④联合用药可减少个别药剂量，从而减少毒副反应。 注意：毒性相同或相似的药物不宜联合应用。避免多种抗菌药的联合使用，一般情况联合选用两种药物即可，不宜超过三种抗菌药。

联合用药的指征： ①病因未明的严重感染； ②单一抗菌药物不能控制的严重或混合感染，如肠穿孔后腹膜炎、感染性心内膜炎、败血症； ③长期用药细菌有可能产生耐药者，如结核、慢性尿路感染等； ④用以减少药物毒性反应，如两性霉素B和氟胞嘧啶合用治疗深部真菌，前者用量可减少，从而减少毒性反应； ⑤ 细菌感染所致的脑膜炎和骨髓炎。

抗菌药物依其作用性质可分为四大类： Ⅰ类：繁殖期杀菌 如青霉素类、头孢菌素类等； Ⅱ类：静止期杀菌，如氨基甙类、多粘菌素等， Ⅲ类：速效抑菌剂，如四环素类、氯霉素类与大环内酯类； Ⅳ类：慢效抑菌剂，如磺胺类等。 联合用药可获得协同（Ⅰ+Ⅱ）、拮抗（Ⅰ+Ⅲ） 、相加（Ⅲ+Ⅳ）、无关或相加（Ⅰ+Ⅳ）四种效果。

5.防止药物的不合理应用 （1）病毒感染 （2）病因或发热原因不明 （3）避免局部应用 杆菌肽、磺胺米隆和磺胺嘧啶银 （4）剂量要适当，疗程应足够 （5）避免常规性使用广谱抗菌药或新上市的药物

6.其他因素与抗菌药的应用 （1）肾功能减退 肾功能减退时，避免使用主要经肾排泄且对肾有毒的药物，如两性霉素B、万古霉素及氨基苷类等。 （2）肝功能减退 　　避免或慎用氯霉素、林可霉素、红霉素、利福平、四环素类等。 （3）新生儿禁用氯霉素、呋喃类和磺胺类药物，以免造成灰婴综合征、溶血、核黄疸； 儿童应避免使用对生长发育有影响的四环素、氟奎诺酮类；孕妇应禁用四环素类、氯霉素、依托红霉素、氨基糖苷类、氟奎诺酮类、磺胺类

总结 1掌握化疗的常用术语及各类化疗药的作用机制 2熟悉机体病原体药物之间的关系