Metabolic Interrelationships & Regulation 第九章 物质代谢的联系与调节 Metabolic Interrelationships & Regulation

The Specialty of Metabolism 第一节 物质代谢的特点 The Specialty of Metabolism

一、体内各种物质代谢过程互相联系形成一个整体 消化吸收 中间代谢 废物排泄 糖类 脂类 蛋白质 水 无机盐 维生素 各种物质代谢之间互有联系，相互依存。

二、机体物质代谢不断受到精细调节 内外环境不断变化 影响机体代谢 机体有精细的调节机制，调节代谢的强度、方向和速度 适应环境的变化

三、各组织、器官物质代谢各具特色 结构不同 不同的组织、器官 代谢途径不同、功能各异 酶系的种类、含量不同

四、各种代谢物均具有各自共同的代谢池 例如： 消化吸收的糖 肝糖原分解 糖异生 血 糖 各种组织

五、ATP是机体储存能量和消耗能量的共同形式 释放能量 ADP+Pi ATP 直接供能 营养物分解

六、NADPH提供合成代谢所需的还原当量 生物合成的供氢体 羟化反应 维持谷胱甘肽的还原状态 例如： 磷酸戊糖途径 NADPH + H + 脂酸、胆固醇 乙酰CoA

Metabolic Interrelationships 第二节 物质代谢的相互联系 Metabolic Interrelationships

一、各种能量物质的代谢相互联系相互制约 三大营养素可在体内氧化供能。 共同中间产物 共同最终代谢通路 三大营养素 糖 脂肪 蛋白质 乙酰CoA TAC 2H 氧化磷酸化 ATP CO2

从能量供应的角度看，三大营养素可以互相代替，并互相制约。 一般情况下，机体优先利用燃料的次序是糖原、脂肪和蛋白质。供能以糖及脂为主，并尽量节约蛋白质的消耗。

6-磷酸果糖激酶-1被抑制 任一供能物质的代谢占优势，常能抑制和节约其他物质的降解。 例如： ATP 增多 ATP/ADP 比值增高 脂肪分解增强 ATP 增多 ATP/ADP 比值增高 6-磷酸果糖激酶-1被抑制 (糖分解代谢限速酶之一) 糖分解被抑制

饥饿时： 肝糖原分解 ，肌糖原分解 1 ~ 2 天 肝糖异生，蛋白质分解  3 ~ 4 周 以脂酸、酮体分解供能为主 蛋白质分解明显降低

二、糖、脂和蛋白质代谢通过中间代谢物而相互联系 （一）体内糖可转变脂肪，但（偶数）脂肪酸不能转变成糖 1. 摄入的糖量超过能量消耗时： 葡萄糖 乙酰CoA 合成脂肪 （脂肪组织） 合成糖原储存（肝、肌肉）

2. 脂肪的甘油部分能在体内转变为糖 脂酸 乙酰CoA 葡萄糖 脂 肪 甘油 甘油激酶 肝、肾、肠 磷酸-甘油

3. 脂肪的分解代谢受糖代谢的影响 饥饿、糖供应不足或糖代谢障碍时： 脂肪大量动员 酮体生成增加 氧化受阻 高酮血症 草酰乙酸相对不足 糖不足

糖代谢与脂类代谢的相互联系 乙酰CoA，NADPH 脂肪酸 糖 脂肪 磷酸二羟丙酮 α-磷酸甘油 甘油 磷酸二羟丙酮 糖代谢 脂肪 脂肪酸 有氧氧化 从头合成 乙酰CoA，NADPH 脂肪酸 糖 脂肪 酵解 磷酸二羟丙酮 α-磷酸甘油 甘油 磷酸二羟丙酮 糖代谢 脂肪 -氧化 乙醛酸循环 糖异生 脂肪酸 乙酰CoA 琥珀酸 糖 (植物) TCA

（二）体内糖与大部分氨基酸碳架部分可以相互转变 大部分氨基酸脱氨基后，生成相应的α-酮酸，可转变为糖 蛋白质 氨基酸 α-酮酸 糖 （生糖氨基酸） 例如： 脱氨基 糖异生 丙氨酸 丙酮酸 葡萄糖

2. 糖代谢的中间产物可氨基化生成某些非必需氨基酸 糖 →→ α-酮酸 氨基酸 蛋白质 NH3 天冬氨酸 丙氨酸 乙酰CoA 糖 丙酮酸 草酰乙酸 α-酮戊二酸 柠檬酸 谷氨酸

（三）脂类不能转变成氨基酸，但氨基酸能转变成脂肪 1. 蛋白质可以转变为脂肪 氨基酸 乙酰CoA 脂肪 2. 氨基酸可作为合成磷脂的原料 丝氨酸 磷脂酰丝氨酸 胆胺 脑磷脂 胆碱 卵磷脂

3. 脂肪的甘油部分可转变为非必需氨基酸 脂肪 甘油 磷酸甘油醛 丙酮酸 某些非必需氨基酸 其他α-酮酸 糖酵解途径 丙酮酸 其他α-酮酸 某些非必需氨基酸 —— 但不能说，脂类可转变为氨基酸。

（四）某些氨基酸是核苷酸/核酸合成的前体 1. 氨基酸是体内合成核酸的重要原料 甘氨酸 天冬氨酸 谷氨酰胺 一碳单位 合成嘌呤 合成嘧啶 2. 磷酸核糖由磷酸戊糖途径提供

物质代谢的相互联系

第三节 体内重要组织、器官的代谢特点及联系 Metabolic Specialty & Interrelationships of Important Tissues & Apparatus in the Body

一、肝是人体最重要的物质代谢中心和枢纽 在糖、脂、蛋白质、水、盐及维生素代谢中均具有独特而重要的作用。 例如： 肝在糖代谢中的作用 合成、储存糖原 分解糖原生成葡萄糖，释放入血 是糖异生的主要器官 ——肝在维持血糖稳定中起重要作用。

二、心可利用多种能源物质，以有氧氧化为主 酮体 乳酸 游离脂酸 葡萄糖 正常优先以脂酸为燃料产生ATP。能量可依次以消耗自由脂酸、葡萄糖、酮体等能源物质提供。

三、脑主要利用葡萄糖供能且耗氧量大 耗能大，耗氧多。 葡萄糖为主要能源，每天消耗约100g。 不能利用脂酸，葡萄糖供应不足时，利用酮体。

四、肌肉主要氧化脂肪酸，强烈运动产生大量乳酸 合成、储存肌糖原； 通常以脂酸氧化为主要供能方式； 剧烈运动时，以糖酵解为主。

五、糖酵解是为成熟红细胞提供能量的主要途径 红细胞没有线粒体，每天消耗1520g葡萄糖。

六、脂肪组织是合成、储存脂肪的重要组织 合成及储存脂肪的重要组织； 将脂肪分解成脂酸、甘油，供机体其他组织利用。

七、肾是可进行糖异生和生成酮体两种代谢的器官 肾髓质主要由糖酵解供能；肾皮质主要由脂酸、酮体有氧氧化供能。

葡萄糖激酶，葡萄糖-6-磷酸酶，甘油激酶，磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶 糖异生，脂酸β-氧化，糖有氧氧化，糖原代谢，酮体生成等 器官组织 特有的酶 功能 主要代谢途径 主要供能物质 代谢和输出的产物 肝 葡萄糖激酶，葡萄糖-6-磷酸酶，甘油激酶，磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶 代谢枢纽 糖异生，脂酸β-氧化，糖有氧氧化，糖原代谢，酮体生成等 葡萄糖，脂酸，乳酸，甘油，氨基酸 葡萄糖，VLDL， HDL，酮体等 脑 神经中枢 糖有氧氧化，糖酵解，氨基酸代谢 葡萄糖，脂酸，酮体，氨基酸等 乳酸，CO2, H2O 心 脂蛋白脂酶，呼吸链丰富 泵出血液 有氧氧化 脂酸，葡萄糖，酮体，VLDL CO2，H2O 脂肪组织 脂蛋白脂酶，激素敏感脂肪酶 储存及动员脂肪 酯化脂酸，脂解 VLDL，CM 游离脂酸，甘油 骨骼肌 收缩 有氧氧化，糖酵解 脂酸，葡萄糖，酮体 乳酸，CO2，H2O 肾 甘油激酶，磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶 排泄尿液 糖异生，糖酵解，酮体生成 脂酸，葡萄糖，乳酸，甘油 葡萄糖 红细胞 无线粒体 运输氧 糖酵解 乳酸 重要器官及组织氧化供能的特点

The Way for Regulation of Metabolism 第四节 代谢调节方式 The Way for Regulation of Metabolism

代谢调节普遍存在于生物界，是生物的重要特征。 单细胞生物 主要通过细胞内代谢物浓度的变化，对酶的活性及含量进行调节，这种调节称为原始调节或细胞水平代谢调节。

高等生物 —— 三级水平代谢调节 细胞水平代谢调节 激素水平代谢调节 整体水平代谢调节 高等生物在进化过程中，出现了专司调节功能的内分泌细胞及内分泌器官，其分泌的激素可对其他细胞发挥代谢调节作用。 整体水平代谢调节 在中枢神经系统的控制下，或通过神经纤维及神经递质对靶细胞直接发生影响，或通过某些激素的分泌来调节某些细胞的代谢及功能，并通过各种激素的互相协调而对机体代谢进行综合调节。

一、细胞水平的代谢调节主要调节关键酶活性 • 细胞水平的代谢调节主要是酶水平的调节。 • 细胞内酶呈隔离分布。 • 代谢途径的速度、方向由其中的关键酶(key enzyme)的活性决定。 • 代谢调节主要是通过对关键酶活性的调节而实现的。

（一）细胞酶系有特定细胞和亚细胞区域的隔离分布 代谢途径有关酶类常常组成多酶体系，分布于细胞的某一区域 。

主要代谢途径多酶体系在细胞内的分布 多酶体系 分布 DNA及RNA合成 细胞核 糖酵解 胞液 蛋白质合成 内质网，胞液 戊糖磷酸途径 糖原合成 糖异生 脂酸合成 脂酸β氧化 线粒体 胆固醇合成 多种水解酶 溶酶体 磷脂合成 内质网 三羧酸循环 血红素合成 胞液，线粒体 氧化磷酸化 尿素合成 呼吸链

酶隔离分布的意义: 提高同一代谢途径酶促反应速率。使各种代谢途径互不干扰，彼此协调，有利于调节物对各途径的特异调节。

代谢途径是一系列酶促反应组成的，其速度及方向由其中的关键酶决定 。 关键酶催化的反应具有以下特点： ① 速度最慢，它的速度决定整个代谢途径的总速度，故又称其为限速酶(limiting velocity enzymes)。 ② 催化单向反应不可逆或非平衡反应，它的活性决定整个代谢途径的方向。 ③ 这类酶活性除受底物控制外，还受多种代谢物或效应剂的调节。

某些重要代谢途径的关键酶 代谢途径 关键酶 糖原降解 磷酸化酶 糖原合成 糖原合酶 糖酵解 己糖激酶 磷酸果糖激酶-1 丙酮酸激酶 糖有氧氧化 丙酮酸脱氢酶系 柠檬酸合酶 异柠檬酸脱氢酶 糖异生 丙酮酸羧化酶 磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶 果糖双磷酸酶-1 脂酸合成 乙酰辅酶A羧化酶 胆固醇合成 HMG辅酶A还原酶 某些重要代谢途径的关键酶

•代谢调节主要是通过对关键酶活性的调节而实现的。 ①快速调节 变构调节 (allosteric regulation) 化学修饰调节 (chemical modification) 数秒、数分钟 通过改变酶的活性 ②迟缓调节 数小时、几天 通过改变酶的含量

（二）变构调节 1．代谢途径关键酶多数受到变构调节 小分子化合物与酶分子活性中心以外的某一部位特异结合，引起酶蛋白分子构象变化，从而改变酶的活性，这种调节称为酶的变构调节或别构调节。

被调节的酶称为变构酶或别构酶(allosteric enzyme)。 使酶发生变构效应的物质，称为变构效应剂 (allosteric effector) 。 •变构激活剂allosteric effector——引起酶活性增加的变构效应剂。 •变构抑制剂allosteric effector ——引起酶活性降低的变构效应剂。

一些代谢途径中的变构酶及其变构效应剂 代谢途径 变构酶 变构激活剂 变构抑制剂 糖酵解 己糖激酶 AMP、ADP、FDP、Pi G-6-P 磷酸果糖激酶-1 FDP 柠檬酸 丙酮酸激酶 ATP，乙酰CoA 三羧酸循环 柠檬酸合酶 AMP ATP，长链脂酰CoA 异柠檬酸脱氢酶 AMP，ADP ATP 糖异生 丙酮酸羧化酶 乙酰CoA，ATP 糖原分解 磷酸化酶b AMP，G-1-P，Pi ATP，G-6-P 脂酸合成 乙酰辅酶A羧化酶 柠檬酸，异柠檬酸 长链脂酰CoA 氨基酸代谢 谷氨酸脱氢酶 ADP，亮氨酸，蛋氨酸 GTP，ATP，NADH 嘌呤合成 谷氨酰胺PRPP酰胺转移酶 AMP，GMP 嘧啶合成 天冬氨酸转甲酰酶 CTP，UTP 核酸合成 脱氧胸苷激酶 dCTP，dATP dTTP

2．代谢途径的起始物或产物通过变构调节影响代谢途径 催化亚基 变构酶 调节亚基 底物、终产物 其他小分子代谢物 变构效应剂：

变构效应剂 + 酶的调节亚基 疏松 亚基聚合 紧密 亚基解聚 酶分子多聚化 酶的构象改变 酶的活性改变 （激活或抑制 ）

① 代谢终产物反馈抑制 (feedback inhibition) 反应途径中的酶，使代谢物不致生成过多。 3. 变构调节的生理意义 ① 代谢终产物反馈抑制 (feedback inhibition) 反应途径中的酶，使代谢物不致生成过多。 乙酰CoA 乙酰CoA羧化酶 丙二酰CoA 长链脂酰CoA

②变构调节使能量得以有效利用，不致浪费。 G-6-P – + 糖原磷酸化酶 抑制糖的氧化 糖原合酶 促进糖的储存

③变构调节使不同的代谢途径相互协调。 柠檬酸 – + 6-磷酸果糖激酶-1 抑制糖的氧化 乙酰辅酶A 羧化酶 促进脂酸的合成

（三）化学修饰调节 1．通过对酶蛋白的化学修饰调节代谢途径关键酶活性 酶蛋白肽链上某些残基在酶的催化下发生可逆的共价修饰(covalent modification)，从而引起酶活性改变，这种调节称为酶的化学修饰。

化学修饰的主要方式： 磷酸化 - - - 去磷酸 乙酰化 - - - 脱乙酰 甲基化 - - - 去甲基 腺苷化 - - - 脱腺苷 SH 与 – S — S – 互变

酶促化学修饰对酶活性的调节 酶 化学修饰类型 酶活性改变 糖原磷酸化酶 磷酸化/脱磷酸 激活/抑制 磷酸化酶b激酶 糖原合酶 抑制/激活 丙酮酸脱羧酶 磷酸果糖激酶 丙酮酸脱氢酶 HMG-CoA还原酶 HMG-CoA还原酶激酶 乙酰CoA羧化酶 脂肪细胞甘油三酯脂肪酶 黄嘌呤氧化脱氢酶 SH/-S-S- 脱氢酶/氧化酶

蛋白激酶 磷酸化的酶蛋白 酶蛋白 磷蛋白磷酸酶 酶的磷酸化与脱磷酸化 ATP ADP Thr Ser Tyr -O-PO32- -OH H2O Pi 磷蛋白磷酸酶 酶的磷酸化与脱磷酸化

2．酶促化学修饰的特点 ： ①酶蛋白的共价修饰是可逆的酶促反应，在不同酶的作用下，酶蛋白的活性状态可互相转变。催化互变反应的酶在体内可受调节因素如激素的调控。 ②具有放大效应，效率较变构调节高。 ③磷酸化与脱磷酸是最常见的方式。 同一个酶可以同时受变构调节和化学修饰调节。

（四）改变细胞内酶的含量可调节酶的活性 1．调节酶蛋白含量可通过诱导或阻遏酶蛋白基因的表达 加速酶合成的化合物称为诱导剂(inducer) 减少酶合成的化合物称为阻遏剂(repressor)

常见的诱导或阻遏方式: Ⅰ底物对酶合成的诱导和阻遏 Ⅱ产物对酶合成的阻遏 Ⅲ激素对酶合成的诱导 Ⅳ药物对酶合成的诱导

2．调节细胞酶含量也可通过改变酶蛋白降解速度 通过改变酶蛋白分子的降解速度，也能调节酶的含量。 溶酶体 蛋白酶体 —— 释放蛋白水解酶，降解蛋白质 —— 泛素识别、结合蛋白质； 蛋白水解酶降解蛋白质

二、激素通过作用特异受体调节代谢过程 激素作用机制： 机体相关组织分泌激素 内、外环境改变 靶细胞产生生物学效应，适应内外环境改变 激素与靶细胞上的受体结合 靶细胞产生生物学效应，适应内外环境改变

激素分类： 按激素受体在细胞的部位不同，分为： Ι 膜受体激素 Ⅱ 胞内受体激素

激素作用方式： 1．膜受体激素信号通过跨膜受体传递调节细胞代谢

2．激素-胞内受体复合物可影响基因转录调节细胞代谢

三、整体水平代谢调节 机体通过神经系统及神经-体液途径整体调节体内物质代谢 （一）糖、脂和蛋白质代谢在不同饥饿状态有不同改变 1.短期饥饿时脂肪动员增加而减少糖的利用 糖原消耗 血糖趋于降低 胰岛素分泌减少 胰高血糖素分泌增加 引起一系列的代谢变化

（1）脂代谢变化 脂肪动员加强，酮体生成增多 （2）糖代谢变化 糖异生加强， 组织对葡萄糖利用降低 （3）蛋白质代谢变化 肌蛋白质分解加强，氨基酸异生成糖

2．长期饥饿时各组织发生与短期饥饿不同的代谢改变 ： （1）蛋白质代谢变化 蛋白质分解减少 （2）糖代谢变化 肝肾糖异生增强 肝糖异生的主要原料为乳酸、丙酮酸 （3）脂代谢变化 脂肪动员进一步加强 脑组织利用酮体增加

（二）应激增加糖、脂和蛋白质分解的能源供应，限制能源存积 概念： 应激(stress)指人体受到一些异乎寻常的刺激，如创伤、剧痛、冻伤、缺氧、中毒、感染及剧烈情绪波动等所作出一系列反应的“ 紧张状态 ”。

机体整体反应： 交感神经兴奋 肾上腺髓质及皮质激素分泌增多 胰高血糖素、生长激素增加，胰岛素分泌减少 引起一系列的代谢变化

代谢改变： 1. 血糖升高 这对保证大脑、红细胞的供能有重要意义。 2. 脂肪动员增强 为心肌、骨骼肌及肾等组织供能。 3. 蛋白质分解加强 肌释出丙氨酸等氨基酸增加。

应激时机体的代谢改变 内分泌腺或组织 代谢改变 血中含量 胰腺α-细胞、β-细胞 胰高血糖素分泌增加、胰岛素分泌抑制 胰高血糖素↑ 胰岛素↓ 肾上腺髓质、皮质 去甲肾上腺素及肾上腺素分泌增加、皮质醇分泌增加 肾上腺素↑ 皮质醇↑ 肝 糖原分解增加、糖原合成减少、糖异生增强、脂酸β氧化增加、酮体生成增加 葡萄糖↑ 酮体↑ 肌 糖原分解增加、葡萄糖的摄取利用减少、蛋白质分解增加、脂酸β-氧化增强 乳酸↑ 氨基酸↑ 脂肪组织 脂肪分解增强、葡萄糖摄取及利用减少、脂肪合成减少 游离脂酸↑ 甘油↑

（三）肥胖是多种因素引起的进食行为和能量代谢调节的紊乱 代谢综合征(Metabolic Syndrome, MS) ：以肥胖、高血压、糖代谢及血脂异常等为主要临床表现的症候群 。 表现为心脑血管病的多种代谢危险因素在同一个体内集结的状态。而超重和肥胖在MS发生、发展中起着决定性的作用。

1．肥胖者增加脂肪储存有不同类型 单纯性肥胖 体质性肥胖 ：青少年期多见的肥胖，主要由于脂肪细胞数量增加所致。 获得性肥胖：成人因营养过剩引起的肥胖，主要由于脂肪细胞体积增加，也有数量增加。 继发性肥胖症 某些神经、内分泌疾病引起。

肥胖诊断常用标准是体重指数（body mass index, BMI, BMI=体重 (kg)/身高2 (m2)。如体重超过标准体重的20%，或体重指数＞30即为肥胖。

2．正常食欲、进食和能量消耗的平衡受到神经、内分泌系统复杂调节 短期进食调节激素主要包括生长激素释放肽(ghrelin)和胆囊收缩素(cholecystokinin, CCK) 。 参与食欲、进食长期调节的激素包括胰岛素和瘦蛋白（leptin）。

3．肥胖者常表现胰岛素分泌、功能异常和糖脂代谢的紊乱 高胰岛素血症是肥胖的重要特征，也是促进肥胖形成的重要因素。 肥胖者常可表现胰岛素抵抗和高胰岛素血症。 肥胖者糖代谢表现异常。 肥胖者也存在脂代谢异常。

四、代谢组学是对小分子代谢物集合的整体水平研究 （一）代谢组学检测某一生物或细胞所有低相对分子质量代谢产物 代谢组学(metabonomics)是对某一生物或细胞所有低相对分子质量代谢产物进行定性和定量分析，检测活细胞中代谢变化的研究领域。

（二）代谢物组学研究需要高通量定量检测技术和大规模的计算 代谢物组学研究有样品预处理、数据采集和数据分析解释三个阶段，以高通量的检测实验和大规模的计算为特征。 －核磁共振技术有极大优势 ，1H-核磁共振(1H- NMR)最为常用 －可得到代谢物成分指纹图谱。 －在模式识别方法中，主成分分析法(principal component analysis，PCA) 最为常用、有效。

（三）代谢物组学在新药发现开发和疾病诊断方面有巨大应用潜力 用于药物的作用机制的研究 广泛用于候选药物的毒性评价，大大提高了安全性评价的技术分析水平。 发现疾病相关的有价值的代谢物特征模式和生物标志物，用于疾病的诊断。