第三十三章 抗菌药物概论

第一节 抗菌药物基本概念

抗菌药物的分类

抗菌药物的药理： 机 体 不良反应 抗病能力 体内过程 致病作用 抗菌作用 抗微生物药 病原微生物 耐药性

理想的抗病原微生物药物： 1. 高度选择性 2. 不易产生耐药性 3. 药动学特点优良 4. 性状稳定 5. 价格低廉

高度选择性：理想的化疗药物一般必须具有对宿主体内病原微生物有高度选择性的毒性，而对宿主无毒性或毒性很低，最好还能促进机体防御功能并能与其他抗菌药物联合应用消灭病原体。

一、常用术语 化学治疗： 用化学药物抑制或杀灭体内的病原微生物、寄生虫及恶性肿瘤细胞，消除或缓解由他们所引起的疾病。 抗菌药物： 由生物(包括微生物、植物和动物在内)，在其生命活动过程中所产生的，能在低微浓度下有选择地抑制或影响它种生物功能的有机物质－－抗生素（antibiotics)及由人工半合成、全合成的一类化学药物的总称。 病原微生物：包括病毒、衣原体、支原体、立克次体、细菌、螺旋体、真菌 病毒形体小，无完整的细胞形态，无完整代谢分化，必须依附其他生物体，病毒性疾病更重在预防，现有药物疗效不佳。 衣原体、支原体，无完整细胞形态，某些抗菌药有效。

化疗指数一般以动物半数致死量(LD50)和治疗感染动物的半数有效量(ED50)之比，或以安全指数5%致死量(LD5)与95%有效量(ED95)的比来衡量。 化疗指数(chemotherapeutic index, CI) LD50/ED50 或 LD5/ED95 药物治疗效果↑ CI↑ 临床价值↑ 对机体的毒性↓

抗菌谱：药物抑制或杀灭病原微生物的范围。 窄谱抗菌药：仅对一种细菌或少数几种细菌有抗菌作用的抗菌药，如异烟肼（isoniazid）仅对结核杆菌有作用。 广谱抗菌药:对多种病原微生物有效的抗菌药，如四环素、氯霉素对G+、G-,衣原体、支原体都有效。

抗菌活性:药物抑制或杀灭病原微生物的能力。 抑菌剂:有抑制微生物生长、繁殖能力的药物。 如四环素、红霉素等。 最低抑菌浓度(MIC):能够抑制培养基内细菌生长的最低药物浓度。 杀菌剂:不仅抑制细菌的生长，并能将其杀灭的药物。如青霉素类、头孢菌素类及氨基甙类等。 最低杀菌浓度(MBC):能够杀灭培养基内细菌的最低药物浓度。

抗生素后效应:（postantibiotic effect,PAE)是指细菌短暂接触抗生素后，虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下或已消失后，对微生物的抑制作用依然持续一定时间。这对PAE在临床给药方案设计和合理用药方面具有重要意义。 青霉素半衰期为0.5h,药效可持续8-10h

微生物的种类 一、原核生物 二、真核生物 三、非细胞生物 细菌、放线菌、衣原体、支原体、立克次体、螺旋体 真菌（霉菌、酵母菌）、原生动物、藻类 三、非细胞生物 病毒、类病毒, 朊病毒等

放线菌：肺内，颅内感染 光学显微镜下观察到的放线菌

细菌

电镜下的衣原体

肺炎支原体

立克次氏体 也是专性细胞内寄生的，主要寄生于节肢动物，有的会通过蚤、虱、蜱、螨传入人体、如斑疹伤寒、战壕热。 附着在内皮细胞表面的立克次氏体和细胞内包含立克次氏体的内吞体

螺旋体：钩端螺旋体病，梅毒。 钩端螺旋体病（leptospirosis）简称钩体病。是由致病性钩端螺旋体引起的自然疫源性急性传染病。其临床特点为高热、全身酸痛、乏力、球结合膜充血、淋巴结肿大和明显的腓肠肌疼痛。重者可并发肺出血、黄疸、脑膜脑炎和肾功能衰竭等。

细菌 G+菌 G-菌 杆菌： 破伤风杆菌、白喉杆菌、产气荚膜杆菌、炭疽杆菌 葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌 球菌： 杆菌： 大肠杆菌、痢疾杆菌、 变形杆菌、肺炎杆菌、 伤寒杆菌、副伤寒杆菌、 流感杆菌、铜绿假单胞菌 G-菌 球菌： 脑膜炎球菌、淋球菌

白喉棒状杆菌

产气荚膜杆菌 气性坏疽(Gas gangrene)是一种严重的创伤感染, 以水肿、产气及全身中毒为特征, 常由几种病原菌混合感染, 主要为产气荚膜杆菌, 还有水肿杆菌, 败毒杆菌及溶组织杆菌等。

炭疽杆菌

大肠杆菌

铜绿假单胞菌即通称的绿脓杆菌，除在自然界广泛存在外，也存在于正常人肠道、呼吸道及皮肤，是一种常见的条件致病菌。

淋病球菌

第二节 抗菌药物的作用机制

细菌的形态和结构 基本结构：细胞壁、细胞膜、细胞质、核质

抗菌药物的作用机制 1. 抑制细胞壁的合成 2. 影响胞浆膜通透性 3．影响胞浆内生命物质的合成 —— 影响叶酸代谢 —— 抑制核酸合成 —— 抑制蛋白质合成

1. 抑制细胞壁的合成

PBPs 青霉素、头孢类 3 2 重复交替联接→双糖十肽聚合物 万古霉素、杆菌肽 N-乙酰葡萄糖胺（GNAc） 1 在转肽酶作用下，网状肽聚糖层 PBPs 2 重复交替联接→双糖十肽聚合物 万古霉素、杆菌肽 N-乙酰葡萄糖胺（GNAc） 1 N-乙酰胞壁酸（MNAc） 细胞浆 磷酶素、环丝氨酸 细胞膜 细胞壁 细胞壁主要成分是粘肽(肽聚糖)

2. 影响胞浆膜通透性

Drugs that disrupt cell membrane function 制霉素、两性霉素：与真菌细胞膜麦角固醇结合→膜通透性↑，细胞内重要物质外漏→真菌死亡。

3．影响胞浆内生命物质的合成 抑制蛋白质合成

①能与细菌核蛋白体50S亚基结合，使蛋白质合成呈可逆性抑制的有氯霉素、林可霉素和大环内酯类抗生素（红霉素等）。 ②能与核蛋白体30S亚基结合而抑菌的抗生素如四环素能阻止氨基酰tRNA向30S亚基的A位结合，从而抑制蛋白质合成。 ③能与30S亚基结合的杀菌药有氨基甙类抗生素（链霉素等）。氨基甙类的作用是多环节的。影响蛋白质合成的全过程，因而具有杀菌作用。

1.抑制DNA依赖的RNA聚合酶阻碍mRNA的合成:利福平 2.抑制DNA回旋酶及拓朴异构酶Ⅳ，阻碍敏感细菌DNA复制：喹诺酮类 抑制核酸合成 1.抑制DNA依赖的RNA聚合酶阻碍mRNA的合成:利福平 2.抑制DNA回旋酶及拓朴异构酶Ⅳ，阻碍敏感细菌DNA复制：喹诺酮类

3.干扰叶酸代谢，阻碍核酸前体物质嘌呤、嘧啶的合成而发挥抗菌作用。 影响叶酸代谢 1.抑制二氢蝶酸合成酶：磺胺类 2.抑制二氢叶酸还原酶：甲氧苄啶 3.干扰叶酸代谢，阻碍核酸前体物质嘌呤、嘧啶的合成而发挥抗菌作用。 哺乳动物的cell能够直接利用环境中的folic acid进行代谢，而对磺胺类药物敏感的细菌必须自身合成叶酸。 有促进骨髓中幼细胞成熟的作用，如果缺少叶酸可招致红血球的异常未成熟细胞的增加和贫血以及白血球减少。 这是因为叶酸参与核酸的嘧啶和嘌呤的合成。 此外也 作为干酪乳杆菌（Lactobacillus casei）及其它微生物促进增殖因子而起作用。与维生素M是同一物质。 已知PGA的各种衍生物中也有起着与PGA相同的促进生长、促进造血因子作用的物 质，其中有叶酸的多聚谷氨酸、甲酰衍生物、四氢叶酸

抑制细胞壁合成： 青霉素、头孢类、 杆菌肽、万古霉素 影响胞浆膜通透性： 多粘菌素、制霉菌 素、二性霉素B 影响叶酸合成： 磺胺类 细胞浆 多聚核糖体 蛋白质 mRNA DNA 转录酶 影响叶酸合成： 磺胺类 影响蛋白质合成 氨基苷类（30s） 四环素（30s） 氯霉素（50s） 红霉素（50s） 抑制DNA合成：喹诺酮类 影响RNA合成： 利福平 细菌结构与抗菌药作用部位示意图

第三节 细菌耐药性及其产生机制

细菌与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失。 耐药性（抗药性）： 细菌与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失。 分固有耐药和获得耐药 交叉耐药性(cross resistence): 指致病微生物对某一种抗菌药物产生耐药后,对其他作用机制相似的抗菌药物也产生耐药性。

耐药性传播：耐药基因平行转移 从一个人到另一个人的转移 2. 从一种细菌到另一种细菌转移 3. 细菌内遗传元素之间的转移

产生耐药原因: 1. 药物不能到达其靶部位 2. 细菌产生的酶使药物失活 3. 菌体内靶位结构的改变 4. 代谢拮抗物形成增多

1. 药物不能到达其靶部位 细胞壁渗透性改变（革兰阴性杆菌的细胞外膜对青霉素G等有天然屏障作用） 改变特意性蛋白所构成的通道 缺少转运系统 细菌内的主动外排系统增强（四环素、氯霉素、氟喹诺酮、大环内酯类、β-内酰胺类）

2. 细菌产生的酶使药物失活 细菌产生酶物质使药物失活,有钝化酶、水解酶两种。 钝化酶又称合成酶，使药物与酶合成，改造药物构型从而失效,如:乙酰转移酶(氨基糖苷类)、磷酸转移酶、核苷转移酶。 水解酶则是直接使抗菌药物结构改变而使其失效，如β-内酰胺酶：青霉素、头孢菌素。

3. 菌体内靶位结构的改变 使药物无法与靶位结合而产生抗药性。 4. 代谢拮抗物形成增多 如叶酸代谢的拮抗物增多。

抗生素选择性压力-耐药菌株过度繁殖 罕见的耐药菌株 接触抗生素 耐药菌株优势菌 x x Once resistant strains of bacteria are present in a population, exposure to antimicrobial drugs favors their survival Reducing antimicrobial selection pressure is one key to preventing antimicrobial resistance and preserving the utility of available drugs for as long as possible

第四节 抗菌药物的合理应用

一、严格按照适应症选药(本教材P321) 二、病毒性感染和发热原因不明者 1. 按经验选：上半身主要呼吸道多为G+感染。下半身如消化道、泌尿道多为G-感染 2. 按药敏实验选：青霉素对G＋敏感（链球菌、葡球菌）若无效或过敏可用红霉素和头孢菌素代替。 二、病毒性感染和发热原因不明者 感冒、上呼吸道感染等病毒性疾病,发病原因不明者(除病情严重并怀疑为细菌感染外)不宜用抗菌药,否则可使临床症状不典型和病原菌不易被检出,以致延误正确诊断与治疗

三、抗菌药剂量 四、皮肤粘膜等局部感染 五、预防应用及联合应用 剂量要适当，疗程应足够。剂量过小，无治疗作用，易使细菌产生耐药性；剂量过大，浪费，严重的毒副作用。疗程过短易使疾病复发或转为慢性。 四、皮肤粘膜等局部感染 应尽量避免局部应用抗菌药，易发生过敏反应和耐药。 五、预防应用及联合应用　 严格掌握适应证，抗菌药物的预防应用仅限于少数情况，如经临床实践证明确有效果者；联合用药，也必须谨慎掌握指征、权衡利弊。

（一）联合应用的目的 （二）联合用药的适应症 1. 协同抗菌、提高疗效 2. 延缓、减少耐药性的产生 3. 扩大抗菌范围 1. 病因未明的严重感染 2. 混合感染 3. 长期用药可产生耐药性者

（三）联合用药中的相互作用 两种抗菌药联合应用在体外或动物实验中可获得无关、相加、协同（增强）和拮抗等四种效果。

抗菌药物依其作用性质可分为四大类 + 拮抗 1 2 增强 + 1 3 2 + 3 相加 + 1 4 协同 一类为繁殖期杀菌药,如青霉素类、头孢菌素类 二类为静止期杀菌药,如氨基苷类、多粘菌素等 三类为速效抑菌药，如四环素类、氯霉素、大环内酯等 四类为慢效抑菌药，如磺胺类 + 拮抗 1 2 增强 + 1 3 2 + 3 相加 + 1 4 协同