遗传性血色病的诊断及治疗

2 病例报告 患者资料 患者资料 男性, 50 岁 男性, 50 岁 症状 : 乏力 症状 : 乏力 无饮酒史, 无近期药物应用史 无饮酒史, 无近期药物应用史 ALT 1197U/L ALT 1197U/L TIBL 34μmol/L TIBL 34μmol/L 2.5 年前曾有类似发作 2.5 年前曾有类似发作

3 阴性结果 阴性结果 病毒标志物 病毒标志物 自身抗体系列 自身抗体系列 铜蓝蛋白 铜蓝蛋白

4 阳性结果 阳性结果 血清铁 : 61.2 μmmol/L ( ) 血清铁 : 61.2 μmmol/L ( ) 总铁蛋白结合力 : 73.7 μmmol/L ( ) 总铁蛋白结合力 : 73.7 μmmol/L ( ) 转铁蛋白饱合度 : 83% (20%-45%) 转铁蛋白饱合度 : 83% (20%-45%) 血清铁蛋白 : μg/L (24-336) 血清铁蛋白 : μg/L (24-336)

5 血色病 广义的血色病（ Hemochromatosis ， HC ） 是指铁过量沉积于肝脏、胰腺、心脏及其 他实质器官，并对这些器官的结构和功能 造成损害的疾病状态。 广义的血色病（ Hemochromatosis ， HC ） 是指铁过量沉积于肝脏、胰腺、心脏及其 他实质器官，并对这些器官的结构和功能 造成损害的疾病状态。 遗传性血色病（ Hereditary hemochromatosis ， HH ），是由于先天 性铁代谢异常造成上述结果的遗传性疾病。 继发性血色病是由于其他疾病或治疗措施 所导致体内铁过度沉积。 遗传性血色病（ Hereditary hemochromatosis ， HH ），是由于先天 性铁代谢异常造成上述结果的遗传性疾病。 继发性血色病是由于其他疾病或治疗措施 所导致体内铁过度沉积。

6 血色病的分类 遗传性血色病 遗传性血色病 1 ）血色病基因（（ haemochromatosis gene, HFE gene ）相关 ; 1 ）血色病基因（（ haemochromatosis gene, HFE gene ）相关 ; 2) 非 HFE 相关 2) 非 HFE 相关

7 继发性血色病 继发于无效造血的贫血（如地中海贫血，铁粒幼 细胞性贫血）； 继发于无效造血的贫血（如地中海贫血，铁粒幼 细胞性贫血）； 溶血性贫血； 溶血性贫血； 反复输血（如再生障碍性贫血的治疗）； 反复输血（如再生障碍性贫血的治疗）； 慢性肝病； 慢性肝病； 摄入铁过多； 摄入铁过多； 代谢不良铁过量综合征； 代谢不良铁过量综合征； 血铜蓝蛋白缺乏症； 血铜蓝蛋白缺乏症； 先天性转铁蛋白缺乏症； 先天性转铁蛋白缺乏症； 新生儿铁超负荷。 新生儿铁超负荷。

8 遗传性血色病 (HH) 临床表现 临床表现 实验室指标的诊断价值 实验室指标的诊断价值 诊断流程 诊断流程 Current Diagnosis or Treatment in Gastroenterology AASLD Practice Guidelines Diagnosis and Management of Hemochromatosis 2004

9 概述 常染色体隐性遗传性疾病 常染色体隐性遗传性疾病 北欧人群中的发病率约为 1:200 北欧人群中的发病率约为 1:200 HFE ( 血色病基因,hemochromatosis gene) 变异 HFE ( 血色病基因,hemochromatosis gene) 变异 铁过量吸收 铁过量吸收 实质器官内铁的沉积 实质器官内铁的沉积

10 症状和体征 肝脏疾病 肝脏疾病 关节病变 关节病变 内分泌疾病 内分泌疾病 心脏病变 心脏病变 皮肤色素沉着 皮肤色素沉着 无症状 无症状

11 症状和体征 肝脏疾病 肝脏疾病 肝肿大 (28/39 72% 国内资料 ) 肝肿大 (28/39 72% 国内资料 ) 慢性肝病 慢性肝病 因年龄性别而异 因年龄性别而异 隐匿进展 隐匿进展

12 症状体征 关节病变 关节病变 主要涉及手的小关节 主要涉及手的小关节 (1 case 国内资料仅见一例 ) (1 case 国内资料仅见一例 )

13 症状体征 内分泌疾病 内分泌疾病 糖尿病 (18/39 46%) 晚期并发症 糖尿病 (18/39 46%) 晚期并发症 性欲下降 (7/39 21%) 性欲下降 (7/39 21%) 甲减 (3/39 7.6%) or 甲亢 (1/39 2.5%) 甲减 (3/39 7.6%) or 甲亢 (1/39 2.5%)

14 症状体征 心脏病变 ( 不常见 ) 心脏病变 ( 不常见 ) 心肌病 心肌病 心律不齐 心律不齐 慢性充血性心衰 慢性充血性心衰

15 症状体征 皮肤色素沉着 皮肤色素沉着 身体暴露于阳光的部位 身体暴露于阳光的部位 面 手背 手背 足背 足背 生殖区 生殖区

16 症状体征 无症状 无症状 有些无症状病例通过进行遗传筛查确诊 有些无症状病例通过进行遗传筛查确诊

17 实验室检查 遗传学检查 遗传学检查 血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度 血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度 生化指标检测 生化指标检测 肝活检 肝活检

18 遗传学检测 遗传学检测 HFE 变异 HFE 变异 C282Y: C282Y: 酪氨酸 → 半胱氨酸 282 位氨基酸位 点 H63D: 门冬氨酸 → 组氨酸 63 位氨基酸位 点

19 遗传学检测 遗传学检测 超过 90% HH 患者为 C282Y / C282Y 纯合 子 超过 90% HH 患者为 C282Y / C282Y 纯合 子 3% to 5% 为 C282Y / H63D 杂合子 ; 3% to 5% 为 C282Y / H63D 杂合子 ; H63D / H63D 纯合子出现铁过量的风险较 低 H63D / H63D 纯合子出现铁过量的风险较 低

20 反映铁过量沉积的间接血清学指标 反映铁过量沉积的间接血清学指标 血清铁 : 单独血清铁过量不是该病的可靠指 标 血清铁 : 单独血清铁过量不是该病的可靠指 标 血清铁蛋白 血清铁蛋白 转铁蛋白饱和度 转铁蛋白饱和度

21 非饱和铁结 合力 Unsaturated iron binding capacity 与转铁蛋白 的结合的血 清铁 ｝ 总铁结合力 (Total iron binding capacity, TIBC) 血清铁 / TS ( 转铁蛋白饱和度 ) = 血清铁 / TIBC ( 20%-45%)

22 血清铁蛋白 血清铁蛋白 铁贮存的一种形式 铁贮存的一种形式 贮存于肝脏, 脾, 网状内皮系统 贮存于肝脏, 脾, 网状内皮系统 可被再利用 可被再利用 也是一种急性时相蛋白 也是一种急性时相蛋白 缺乏敏感性 缺乏敏感性

23 血清铁蛋白升高的原因 HH ：确诊的 HH 患者中, > ug/L 是肝纤维化 ( 肝硬化 ) 程度的较为准确的预测因子 HH ：确诊的 HH 患者中, > ug/L 是肝纤维化 ( 肝硬化 ) 程度的较为准确的预测因子 慢性肝病 慢性肝病 酒精性肝病 酒精性肝病 组织细胞病 : > ug/L 见于恶性组织细胞病 组织细胞病 : > ug/L 见于恶性组织细胞病 肝癌 肝癌 甲亢 甲亢 成人 Still’s 病 成人 Still’s 病 慢性炎症 慢性炎症

24 转铁蛋白饱和度 转铁蛋白饱和度 年轻时常表现为轻度异常，常随年龄而升 高 年轻时常表现为轻度异常，常随年龄而升 高 截断值 : 45% 截断值 : 45%

25 敏感性特异性 研究 %67.8% 研究 2 100%44% 两项关于 45% 截断值的研究 金标准 : 基因检测为 C282Y 纯合子

26 TS 与血清铁蛋白联合应用：阴性预测值为 97% ，超过任何间接指标的单独应用 TS 与血清铁蛋白联合应用：阴性预测值为 97% ，超过任何间接指标的单独应用

27 ALT and AST 65% 的患者轻度升高 65% 的患者轻度升高 升高程度与肝脏的炎症与肝细胞的坏死无 关 升高程度与肝脏的炎症与肝细胞的坏死无 关 与血清铁或转铁蛋白饱和度相关的 AST and ALT 的显著升高，可能不单是 HH ，更可能 伴有其他炎症性病变 与血清铁或转铁蛋白饱和度相关的 AST and ALT 的显著升高，可能不单是 HH ，更可能 伴有其他炎症性病变

28 肝活检 曾是诊断 HH 的金标准 曾是诊断 HH 的金标准 目前用于评估确诊为 HH 患者的预后 目前用于评估确诊为 HH 患者的预后

29 肝活检的用途 评价肝纤维化的程度 评价肝纤维化的程度 对铁沉积进行定量或定性检测 对铁沉积进行定量或定性检测

30 Perls’ 蓝染色 Perls’ 蓝染色 HIC ( 肝铁浓度 HIC ( 肝铁浓度 ) <1 800 μg/g 干重 <1 800 μg/g 干重 HII ( 肝铁指数 ) 铁沉积速率的指标 > 1.9 μmol/g/y 是 HH 发生的强有力证据 > 1.9 μmol/g/y 是 HH 发生的强有力证据

31 预测价值 HIC 水平不超过 14,000 μ g/g 干重的患者不 会进展到肝纤维化 HIC 水平不超过 14,000 μ g/g 干重的患者不 会进展到肝纤维化 Sallie RW,et al. Gut 1991;32: Sallie RW,et al. Gut 1991;32: 岁以前不会发生肝纤维化 40 岁以前不会发生肝纤维化 Bacon BR, et al. Ann Int Med 1999;130: Bacon BR, et al. Ann Int Med 1999;130:

32 影像学检查 CT MRI 可检测出中重度铁过量 缺乏敏感性

33 鉴别诊断 酒精性肝病 炎症继发性铁过量 血沉 C- 反应蛋白 慢性肝炎

34 HH 进展的三个阶段 无铁沉积 (0-20 岁, 实质铁沉积为 0-5 g ) 无症状期 ( 约 岁, 实质铁沉积为 g) 铁过量伴有器官损害 ( 常见于 40 岁以上， 实质铁沉积 >20 g)

35 有症状无症状 直系亲属 HH 空腹 TS 及铁蛋白 TS<45 ，铁蛋白正常 TS >45 ，铁蛋白升高 不再进行检查检测基因型 杂合子 C282Y/H63D 或非 C282Y 年龄 <40 ，铁蛋白 <1000,ALT/AST 正常 年龄 >40 ，铁蛋白 >1000,ALT/AST 升高 排除其他肝病或 血液系统病变 放血疗法 肝活检测 HIC 或组织学检测

36 治疗 放血疗法： 主要适用人群为：① C282Y 纯合子，无症状但铁 代谢指标异常；② 肝铁浓度升高，可能造成肝损 伤的 HH 患者。 初始治疗：每周放血 1 ～ 2 次，每次 1 个单位（根 据红细胞压积，大约相当于 250 mg 铁）。放血后 红细胞压积应下降 10 个百分点或低于初始值的 20% 。 维持治疗：使血清铁蛋白水平保持在 25 ～ 50 ng/ml ，终生维持治疗。

37 放血疗法的注意事项 1 ）心律失常和心肌病是铁过量状态最常见 的猝死原因，在快速放血过程中这些并发 症可能增加，需要有其他的预防和治疗措 施； 2 ）维生素 C 可加速铁的移动从而使循环中 的铁蛋白达到饱和，导致氧化和自由基活 性增强，因此，放血治疗的患者应避免补 充维生素 C 。

38 肝移植： 失代偿期肝病须考虑进行原位肝移植。 HH 患者的肝移植存活率低于其他原因肝病行 肝移植的患者。多数 HH 患者在围手术期因 为心脏或感染等并发症发生移植后死亡。

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