第四十一章 氨基糖苷类抗生素

1944年Waksman等从灰色链霉菌中发现链霉素，随后多种产品问世。因为高效和对重症感染有效等特点被广泛应用。后来应用减少。 近年来由于细菌对新抗菌药耐药性迅速增长，本类药又成为治疗感染，尤其是院内感染的重要药物。 这与本类药物的杀菌作用和能与其它药物联合发挥作用有关。

氨基糖苷类抗生素(aminoglycosides)是由一个或多个氨基糖分子和非糖部分的氨基环醇通过配糖键连接成苷而形成的抗生素。 天然： 链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、大观霉素、新霉素。 分类 人工半合成：阿米卡星、奈替米星、异帕米星等。

氨基糖苷类

一、抗菌作用与机制 抗菌谱： 主要对需氧G-杆菌：大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、志贺菌属等抗菌活性强大 对MRSA、MRSE也有效 结核杆菌：链霉素、卡那霉素 对链球菌、肠球菌不敏感，对厌氧菌无效 氨基甙类抗生素的化学结构基本相似，因此具有共同特点，如水溶性好，性质稳定；此外，在抗菌谱，抗菌机制，血清蛋白结合率，胃肠吸收，经肾排泄，及不良反应等方面也有共性。 　　【抗菌作用】氨基甙类对各种需氧革兰阴性菌如大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属等具高度抗菌活性。此外，对沙雷菌属、产碱杆菌属、布氏杆菌、沙门菌、痢疾杆菌、嗜血杆菌及分枝杆菌也具有抗菌作用。氨基甙类对革兰阴性球菌如淋球菌、脑膜炎球菌的作用较差。流感杆菌及肺炎支原体呈中度敏感，但临床疗效不显著。绿脓杆菌只对庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素敏感，其中以妥布霉素为最强。对各型链球菌的作用微弱，肠球菌对之多属耐药，但金葡菌包括耐青霉素菌株对之甚为敏感。结核杆菌对链霉素、卡那霉素、阿米卡星和庆大霉素均敏感，但后者在治疗剂量时不能达到有效抑菌浓度。 　　按相同重量比较，庆大霉素和西索米星的抗菌活性较卡那霉素、妥布霉素、奈替米星和阿米卡星稍强，但临床用量中它们的抗菌作用并无明显差别。　

抗菌机制 抑制细菌核糖体循环中的多个环节 抑制蛋白质的合成 杀菌 抑制细菌核糖体循环中的多个环节 抑制蛋白质的合成 杀菌 通过离子吸附作用附着于细菌表面造成胞膜缺损，通透性增加，胞内重要物质外漏而导致细菌死亡

抗菌机制 抑制蛋白质合成的全过程---静止期杀菌药 ①阻止70S始动复合物形成 始动阶段 ②选择性结合30S亚基上的靶蛋白P10，使A位歪曲，mRNA错译，合成异常、无功能的蛋白质 ③阻止肽链释放因子进入A位，使已合成肽链不能释放 ④抑制70s核糖体解离 核糖体循环受阻

仅对需氧杆菌有效，抗菌活性强于其它类药物，对厌氧菌无效。 有FEE, PAE长，持续时间与浓度成正比。 碱性环境中抗菌活性增强。 杀菌特点 杀菌速率与杀菌持续时间与浓度呈正相关。 仅对需氧杆菌有效，抗菌活性强于其它类药物，对厌氧菌无效。 有FEE, PAE长，持续时间与浓度成正比。 碱性环境中抗菌活性增强。 水溶性好，性质稳定，结构中含多个-NH2、胍基，故呈碱性，在碱性环境中作用更强。

三、体内过程 1.吸收 极性大，口服很难吸收，通常不主张iv。 2.分布 血浆蛋白结合率低，主要分布细胞外液，肾皮质及内耳淋巴液浓度很高,且在该部位浓度下降很慢。可通过胎盘屏障。脑膜炎时脑脊液中浓度也很低。 3.代谢和排泄 不被代谢，约90%以原形经肾小球滤过排泄。

四、临床应用 链球菌和肠球菌对本类药天然耐药，但可与青霉素类和万古霉素合用 主要用于敏感需氧G-杆菌所致的全身感染，厌氧菌耐药。对于严重感染需与β-内酰胺类和氟喹诺酮类联合应用 口服可用于治疗消化道感染 链霉素、卡那霉素可用作抗结核药

五、不良反应 耳毒性 原因：毛细胞发生退行性病变，毛细胞脱落。 有家族聚集现象，通过女性传递。即使应用正常剂量的时候仍可出现。 前庭神经损害：眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤和共济失调等 链霉素＞西索米星＞阿米卡星>庆大霉素＞妥布霉素＞奈替米星 耳蜗听神经损害：耳鸣、听力降低、甚至永久性耳聋 阿米卡星＞西索米星＞庆大霉素＞妥布霉素＞奈替米星>链霉素 原因：毛细胞发生退行性病变，毛细胞脱落。 有家族聚集现象，通过女性传递。即使应用正常剂量的时候仍可出现。 询问家族史。 由于此类药物在内耳淋巴液中浓度很高，且其浓度增高较慢，而血浓迅速下降时，内耳浓度仍缓慢升高，内耳淋巴液中半衰期比血中长56倍，故引起严重的耳毒性，使感觉毛细胞发生退行性和永久性改变。包括对前庭神经功能的损害如眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤、平衡失调等；对耳蜗神经的损害如耳鸣、听力减退、耳聋。孕妇禁用，避免与有耳毒性的高效利尿药合用。

氨基糖苷类的新剂型 阿米卡星和庆大霉素脂质体 庆大霉素干粉吸入剂 据中国残疾人联合会统计，我国有听力语言障碍者高达1770万人，占全国总人口的16.8%，其中聋哑儿约600万人。另据中国聋儿康复研究中心资料，在540名1～14岁聋儿中，70%为药物性耳聋，其中由氨基糖苷类抗生素引起者占1/3。 　

耳毒性防治： 监测血药浓度，血药峰浓度不超过12mg/L，谷浓度不高于2mg/L 与剂量、疗程有关，疗程小于10天。询问家族史 经常询问病人是否有眩晕、耳鸣等先兆症状 定期频繁做听力监测。“亚临床耳毒性” 老人和儿童用药要特别谨慎，孕妇禁用 避免合用耳毒性的药物 镇静催眠药、止吐药能抑制病人的反应性，合用时慎重

机制：溶酶体破裂，线粒体受损，钙转运异常，引起上皮细胞肿胀、坏死 肾毒性 庆大霉素＞妥布霉素>阿米卡星>奈替米星＞链霉素 表现： 机制：溶酶体破裂，线粒体受损，钙转运异常，引起上皮细胞肿胀、坏死 预防：避免与肾毒性的药物合用，如第一代头孢菌素、万古霉素、多粘菌素等。化验尿常规，定期检查肾功能，尿量＜240ml/8h停药。 由于氨基甙类主要经肾排泄，尿药浓度高，并在肾蓄积。可损害肾小管上皮细胞，表现为蛋白尿、管形尿、严重者可致氮质血症及无尿症。忌与肾毒性药物合用。

神经肌肉麻痹： 与给药剂量和给药途径有关。 表现：心肌抑制、血压下降、肢体瘫痪和呼吸衰竭。 机制： 链霉素＞卡那霉素＞奈替米星＞阿米卡星>庆大霉素>妥布霉素 预防：不宜iv；肾功能减退，血钙过低，重症肌无力患者慎用。避免合用肌松药、全麻药。 治疗：新斯的明，葡萄糖酸钙

过敏反应（以链霉素多见） 表现：皮疹、药热、血管神经性水肿、过敏性休克等 特点：休克发生率低，但死亡率高 防治：（1）皮试 （2）10%葡萄糖酸钙 （3）肾上腺素

六、常用氨基糖苷类抗生素 链霉素（Streptomycin） 第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素，亦是第 一个抗结核药。 抗菌谱：对结核分支杆菌有效，对G-杆菌和铜绿假单胞菌活性最低；细菌对链霉素易产生耐药性。 临床应用： 土拉菌病（兔热病）、鼠疫（合用四环素）--首选 结核病：链霉素+ 其他抗结核药 细菌性心内膜炎：链霉素+ 青霉素 不良反应：耳毒性最常见（前庭损害为主），其次为过敏性休克、神经肌肉麻痹，肾毒性少见。 1942年日军在在五原、临河、包头等22处乱施鼠疫，死289人。1943年在晋察冀一带投放鼠疫鼠和跳蚤每天死40至60人。1945年，在晋绥区河曲巡镇投鼠疫全村居民全部死亡。 华中地区： 1940年在浙江省宁波投入鼠疫跳蚤，当时当地死亡人数为109人以上。 1941年的常德地区的鼠疫战，是石井部队的第二次远征战。据当时当地的记载约死百余人，而今日的统计死亡人数为7643人。 1942年浙赣铁路线细菌大战，是一场极复杂和最大的细菌战，日军使用了鼠疫、霍乱、伤寒、副伤寒、炭疽菌等。仅衢州一地就有5万人死于鼠疫。

庆大霉素（Gentamicin） 水溶液稳定，与其他氨基糖苷类相比抗菌谱广，对铜绿假单胞菌作用强，对结核杆菌无效。 临床用于 口服治疗肠道感染 铜绿假单胞菌感染：+ 羧苄西林 局部用于皮肤、粘膜及五官的感染 不良反应：耳毒性、肾毒性、神经肌肉阻滞

卡那霉素 妥布霉素 阿米卡星（丁胺卡那霉素） 抗菌谱与链霉素相似，对结核杆菌有效，对铜绿假单胞菌无效 耳毒性、肾毒性大，仅次于新霉素，细菌易产生耐药性 临床少用，可作为二线抗结核药 妥布霉素 抗菌作用同庆大霉素，但对铜绿假单胞菌的作用较庆大霉素强2~4倍，且对耐庆大霉素菌株有效；主要用于铜绿假单胞菌的严重感染 阿米卡星（丁胺卡那霉素） 抗菌谱最广的氨基糖苷类，对结核杆菌、铜绿假单胞菌均有效；对钝化酶稳定，不易产生耐药性。主要用于对其他氨基糖苷类耐药菌株的感染

思考题 氨基苷类抗生素抗菌机制、共同特点。 如何预防耳、肾毒性? 试述氨基糖苷类与β-内酰胺类药物联合应用的意义？

Thank you !

二、耐药机制 产生钝化酶，如磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰转移酶 细胞膜通透性下降，如绿脓杆菌对链霉素的耐药 修饰靶蛋白（P10蛋白），如结核杆菌对链霉素的耐药。 缺乏主动转运功能，如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药 2.药动学：脂溶性小，口服难吸收，注射给药吸收后也不易透过细胞膜，主要分布于细胞外液，内耳淋巴液中药物浓度高，肾皮质药物浓度高，约为血液浓度的10-50倍。在体内不被代谢，以原形从尿排泄。

优点：①比β-内酰胺类抗G-杆菌活性强。 缺点：①对厌氧菌无效。 氨基糖苷类抗生素评价 优点：①比β-内酰胺类抗G-杆菌活性强。 ②抗菌谱广。 缺点：①对厌氧菌无效。 ②口服吸收少，仅用于肠道杀菌。 ③不良反应多且严重。

七、共同特点 ①对需氧G-杆菌作用强，部分品种对铜绿假单胞菌有效，对厌氧菌无效。碱性环境抗菌作用强 ②与β-内酰胺类有协同作用 ③口服很难吸收。主要分布在细胞外液，90%以原形由肾排泄 ④安全范围窄，不良反应多 ⑤主要用于敏感菌所致的感染，有些可抗结核

机制 Ca2+

抑制细菌蛋白质合成

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