第43章 人工合成抗菌药

人工合成抗菌药 Artificial synthetic antibacterial drugs 喹诺酮类抗菌药(quinolones) 磺胺类抗菌药(sulfonamides) 其他合成类抗菌药(others) 甲氧苄啶（trimethoprim） 硝基呋喃类（nitrofurans） 硝基咪唑类（nitronidazoles）

第一节 喹诺酮类抗菌药 quinolones

学习要求 掌握氟喹诺酮类药物的抗菌作用、作用机制、临床应用、不良反应、用药注意。 熟悉各代喹诺酮类药物的药理学特性及常用氟喹诺酮类药物的主要特点。 熟悉细菌对喹诺酮类药物产生耐药性的机制。

一、概述 喹诺酮类抗菌药含有4-喹诺酮母核、人工合成。 优点：抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、安全性较大、疗效价格比高、与其他抗菌药物无交叉抗药性 等。 已成为目前治疗感染性疾病的主要药物，尤其第三代喹诺酮类药物（氟喹诺酮类）。

【发展概况与分代】 分代 代表药 第一代(1962-1969) 萘啶酸(nalidixic acid) 分代 代表药 第一代(1962-1969) 萘啶酸(nalidixic acid) 第二代(1969-1979) 吡哌酸(pipemidic acid,PPA） 第三代(1980-1996) 诺氟沙星(norfloxacin) (氟喹诺酮类) 第四代(1997-) 莫西沙星(moxifloxacin) (新型氟喹诺酮类)

各代喹诺酮类药物的主要特性—发展趋势 第1代 差 小 中等 窄 泌尿系感染 第2代 较差 较小 中等 扩大 泌尿系、肠道感染 分代 药动学 安全性 抗菌活性 抗菌谱 应用 第1代 差 小 中等 窄 泌尿系感染 (G-,除铜绿) 第2代 较差 较小 中等 扩大 泌尿系、肠道感染 (G-,铜绿,部分G+) 第3代 良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌) 第4代 良好 大 强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌) 药动学特性包括：口服F，药物血浓和组织中浓度，t1/2

【构效关系】 基本结构:4-喹诺酮 3位COOH和4位C=O为活性必需 R 【构效关系】 X N 8 1 2 7 基本结构:4-喹诺酮 3位COOH和4位C=O为活性必需 在C6、N1、C7、C8引入不同的基团→ 改变抗菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、CNS毒性→形成各具特点的喹诺酮类药物。 6 3 COOH 5 4 O

【构效关系】 C6引入氟； N1引入环丙基； C7引入哌嗪环； C7引入甲基哌嗪环； C7引入甲基哌嗪环 + C8引入氟； C8引入氯或氟； 甲氧基 ↓ F 哌嗪环 X N 2 8 1 7 3 6 COOH F 4 5 O

【构效关系】 C6引入氟→抗菌活性↑ 5-100倍,与gyrase的 亲和性↑2-17倍， 如全部氟喹诺酮类。 N1引入环丙基→抗菌活性↑， 对衣原体、支原体作用↑,如环丙沙星 等。 C7引入哌嗪环→抗铜绿、金葡↑,如诺氟,环丙

【构效关系】 C7引入甲基哌嗪环→口服F↑, 穿透力↑,如氧氟、左氧氟。 C7引入甲基哌嗪环 + C8引入氟→ 脂溶性、口服F、 t1/2、抗菌谱及抗菌活性↑，如洛美-、氟罗-。 C8引入氯或氟→抗菌活性、光敏反应↑,如洛美沙星 甲氧基取代C8的氟或氯→光敏反应↓,如莫西沙星。

【Mechanism of Action】 important 1.主要机制：抑制细菌DNA回旋酶(对G-菌)和 拓扑异构酶Ⅳ(对G+菌),干扰细菌DNA复制，杀灭细菌。 （1）DNA回旋酶(gyrase) （2）拓扑异构酶(topoisomerase)IV

【Mechanism of Action】 important 2.其他可能机制: （1）抑制细菌RNA及蛋白质合成； （2）诱导菌体DNA错误复制； （3）抗菌后效应（PAE）。 （4）新近研究发现： 新型氟喹诺酮类可能同时作用于gyrA和gyrB

DNA回旋酶的作用 DNA复制、转录、重组与修复均要求DNA为负超螺旋状 在DNA复制和转录时,负超螺旋结构必须先解旋，导致正超螺旋状DNA形成。DNA回旋酶的功能在于使正超螺旋状DNA恢复负超螺旋结构。 细菌DNA回旋酶为四聚体(A2B2)，作用于正超螺旋： A亚基——切断后侧双链(开口活性,nicking activity) B亚基——介导ATP水解供能、前侧双链后移 A亚基——封闭切口(封口活性,closing activity) 最终使正超螺旋变为负超螺旋。

喹诺酮类抑制 DNA 回旋酶切口活性与封口活性。 切断后侧双链 在前侧封闭切口 (—) (—) 正超螺旋DNA Quinolones 负超螺旋DNA 喹诺酮类抑制 DNA 回旋酶切口活性与封口活性。

问 题 喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制？ ? 哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及机制上相似的拓扑异构酶Ⅱ，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反应少。

拓扑异构酶Ⅳ的作用 解环连 拓扑异构酶(topoisomease)Ⅳ(四聚体C2E2)为解链酶，可在 DNA 复制时将环连的子代DNA解环连 拓扑异构酶IV 解环连

喹诺酮类药物的作用机制 × 解环连 Quinolones 拓扑异构酶IV (—) 拓扑异构酶IV × 解环连 喹诺酮类抑制拓扑异构酶IV的解环连活性→阻碍细菌DNA复制→细菌死亡。

【Resistance】 特 点：本类之间有交叉耐药性。 耐药菌: 金葡菌，肠球菌，大肠，铜绿假。 机 制:1.gyrA基因突变或拓扑异构酶变异； 2.外膜通透性降低；如OmpF缺失。 3.外排体系增强（外排泵）。 研究进展：DNA回旋酶抑制剂2-Pyridone； 外排泵抑制剂MC-207110 。 1.外膜膜孔蛋白OmpF的基因失活→膜通道关闭 2.金葡菌含有norA蛋白,并在胞浆膜上形成特殊转运通道,将药物泵出

二、常用氟喹诺酮类药物 诺氟沙星 (norfloxacin) 环丙沙星 (ciprofloxacin) 氧氟沙星 (ofloxacin) 左氧氟沙星 (levofloxacin) 洛美沙星 (lomefloxacin) 氟罗沙星 (fleroxacin) 司氟沙星 (sparfloxacin) 培氟沙星 (pefloxacin) 依诺沙星 (enoxacin) 莫西沙星(moxifloxacin) 吉米沙星(gemifloxacin) 加替沙星（gatifloxacin） （后三种为第四代）

三、氟喹诺酮类的共性 体内过程 抗菌作用 临床应用 不良反应 用药注意

【Pharmacokinetics】 1.吸收：PO吸收良好，但可螯合多价阳离子如 Fe2+、Ca2+、Mg2+ 、Zn2+等 使F↓。 2.分布：血浆蛋白结合率低，穿透性好，分布广泛：肺、肾、尿、胆汁、前列腺组织中浓度>血浓， 脑脊液、骨组织、前列腺液中浓度<血浓。 3.代谢与排泄：培氟-主要肝代谢、胆汁排泄； 氧氟-、左氧氟-、洛美- 70% 原形肾排； 其他药物肝肾清除均很重要。

【Antibacterial Action】 important 抗菌性质：广谱杀菌 抗 菌 谱： 对需氧的G-菌(包括铜绿假)有强大杀灭作用； 对大多数G+菌(包括金葡菌和产酶金葡)作用良好 对分枝杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌有作用（第4代抗厌氧菌作用最强）。

【Clinical Uses】 important 1.泌尿生殖道感染: （1）对单纯性、复杂性尿路感染、宫颈炎、 前列腺炎等 均有效； （2）淋病：首选环丙-、氧氟-、β内酰胺类 （3）铜绿假单胞菌性尿道炎：首选环丙沙星

【Clinical Uses】 important 2.呼吸系统感染： (1)青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染: 首选左氧氟-、莫西沙星，或+万古霉素； (2)支原体、衣原体、军团菌感染： 左氧氟沙星、莫西沙星 替代大环内酯类。 (3)结核病和非典型分枝杆菌感染： 环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。

【Clinical Uses】 important 3.肠道感染及伤寒： 菌痢、鼠伤寒、猪霍乱、沙门菌胃肠炎：首选 伤寒、副伤寒：首选氟喹诺酮类/头孢曲松 4.流脑鼻咽部带菌者 的 根除治疗。 5.除诺氟沙星外，均可用于：铜绿所致骨与关节感染、G-杆所致皮肤及软组织感染、化脑、克雷伯菌属、肠菌属、沙雷菌属引起的败血症。

【Adverse Reaction】 important 1.胃肠反应：环丙、氧氟、培氟-易引起。 2.中枢神经系统毒性:兴奋。表现头痛、失眠、重者精神异常、抽搐、惊厥等。常见于用量过大、有精神病/癫痫病史、与茶碱类/NSAID合用 机制： Quinolones抑制GABA与受体结合。 Quinolones抑制茶碱类代谢。 NSAID使Quinolones对GABA抑制增强

【Adverse Reaction】 important 3.皮肤反应及光敏反应： 28%（司氟、氟罗、洛美 最多见；莫西-无，左氧氟-极低）。 表现：皮疹、血管神经性水肿、光照部位瘙痒、糜烂、皮肤脱落等，偶致过敏性休克。 机制：（1）过敏反应； （2）光敏性与产生1O2有关。

【Adverse Reaction】 important 4.软骨损害： （1）幼龄动物负重关节软骨损害。 （2）儿童用药后出现关节肿痛。 （培氟、氟罗-多见；诺氟、环丙-无）； 5.其他： 肝肾功异常、跟腱炎、心脏毒性、眼毒性等。 随着喹诺酮类的广泛应用，不良反应也在↑，替马-和格帕-因严重毒性而撤离市场。

全球近20年撤出市场的喹诺酮类药物 药物 上市时间 上市国家 撤市原因 替马沙星 1992 美国 溶血性贫血、 药物 上市时间 上市国家 撤市原因 替马沙星 1992 美国 溶血性贫血、 低血糖、肾衰 格帕沙星 1997 德国 Q-T间期延长 曲伐沙星 1998 美国 肝脏毒性 阿拉沙星 1998 美国 肝脏毒性 加替沙星 1999 美国 血糖紊乱

【Caution】 important 不宜常规用于<18岁青少年儿童、孕妇、授乳妇 禁用于精神病史/癫痫病史者、喹诺酮类过敏者 慎与茶碱类、NSAID合用 或 避免合用。 与抗酸药、含金属离子药物合用时,须间隔2-4h 用药期间避免日照（环丙、氟罗、洛美、司氟-)

四、常用氟喹诺酮类药物的特点 诺氟沙星(norfloxacin,氟哌酸,淋克星) 第一个用于临床的氟喹诺酮类药； 口服 F 较低，t1/2为3-4h； 主用于敏感菌引起的肠道、泌尿道感染 和 淋病，外用可治疗皮肤及眼部感染； 对衣原体、支原体、军团菌、分枝杆菌无效。

环丙沙星(ciprofloxacin, 环丙氟哌酸,悉得欢) 体外抗菌活性最强（对G-菌）； 对铜绿假、肠球菌、肺炎链球菌、葡球菌、军团菌、淋球菌 抗菌活性高； 对氨基糖苷类/第3代头孢耐药菌仍敏感。 对多数厌氧菌不敏感。

氧氟沙星(ofloxacin,氟嗪酸, 奥氟星,泰利必妥) 胆汁中浓度高(为血浓的7倍)，尿中原形70%； 对结核杆菌、沙眼衣原体、部分厌氧菌 有效。 左氧氟沙星(levofloxacin,利复星) 第三代中安全性、有效性最优； 抗菌活性是氧氟-2倍，对厌氧菌、支原体、衣原体、军团菌 有较强杀灭作用，对MRSA有活性。

洛美沙星(lomefloxacin,多龙,洛美灵) 体内 抗G-、G+ 菌、结核菌 活性较强； 对多数厌氧菌的活性 < 氧氟沙星； 光敏反应多见,有报道对小鼠引起光致皮肤癌。

氟罗沙星(fleroxacin) (多氟哌酸,沃尔得) 广谱、高效、长效（t1/2>10h)； 体内抗菌活性较高， 体外活性略<环丙沙星。 光敏反应多见。

莫西沙星(moxifloxacin，拜复乐） 德国Bayer公司研制开发， 1999.9德国首先上市，我国2002年上市。 1、高效、广谱； 2、对大多数G+、G-、结核菌、衣原体、支原体、厌氧菌活性强； 3、不良反应发生率低，几乎无光毒性。

要点回顾 各代喹诺酮类药物的药理学特性 氟喹诺酮类药物的抗菌作用、作用机制、临床应用、不良反应、用药注意。 细菌对喹诺酮类药物产生耐药性的机制。 常用的氟喹诺酮类药物的主要特点。

再见！