复 习 如何防止抗菌药物的不合理应用

第三十九章 β-内酰胺类抗生素

掌握: 靑霉素、头孢菌素的作用,机制,应用不良反应及防治 熟悉: 耐药性;半合成靑霉素各类特点 了解: 非典型β-内酰胺类抗生素, β-内酰胺酶抑制剂药名

第一节 分类、抗菌作用机制和耐药机制

一、分类： 1、青霉素类： 天然青霉素 人工半合成青霉素 2、头孢菌素类 ：一、二、三、四代 3、其他β-内酰胺类 4、β-内酰胺酶抑制药

β-内酰胺环

二、抗 菌 机 制 抑制细胞壁合成

金葡菌胞壁粘肽交叉联接示意图 青霉素 转肽酶 L-丙 L-丙 D-谷 L-丙 L-丙 D-谷 L-赖 D-谷 D-谷 L-赖 D-丙 L-赖 NAC·Mur-NAC·GA -NAC·Mur-NAC·GA- -NAC·Mur-NAC·GA- -NAC·Mur-NAC·GA- L-丙 L-丙 D-谷 L-丙 L-丙 D-谷 L-赖 D-谷 D-谷 L-赖 D-丙 （甘） 5 L-赖 L-赖 D-丙 （甘） D-丙 5 （甘） 细胞壁位于细菌细胞得最外层，一是维持细菌得形态，二是抵御低渗环境，细菌内部得渗透压很大，如果没有细胞壁，细菌容易破裂。三是参与物质交换，细胞壁上有许多微孔，可允许某些物质自由通过 粘肽：N乙酰胞壁酸和N乙酰葡糖胺交替间隔排列 D-丙 5 D-丙 （甘 D-丙 (-) 转肽酶 青霉素

抗菌机制 细胞壁 缺损 自溶酶活化 细菌裂解、死亡 抑制 (二糖十肽) β-内酰胺环+ PBPS 菌体膨胀、变形 水分内渗 :抑制细菌细胞壁的合成 抑制 粘肽 (二糖十肽) 转肽酶 粘肽交叉联结 细胞壁 缺损 β-内酰胺环+ PBPS 菌体膨胀、变形 水分内渗 敏感菌体内渗透压 自溶酶活化 细菌裂解、死亡

杀菌作用特点： 1.对人和动物毒性小 2.对繁殖期细菌>静止期细菌 三.耐药机制 1.产生水解酶－－－β-内酰胺酶

青霉素的基本结构 6-APA β-内酰胺酶

2.β-内酰胺酶的“陷阱机制”或 “牵制机制” 3. PBPs发生改变 细菌细胞壁或外膜通透性改变 5.增强药物外排 6. 细菌自溶酶减少

第二节 青霉素类 青霉素G 半合成青霉素

青霉素的基本结构 6-APA 苄基 酰胺酶作用位点 内酰胺酶作用位点

[来源及化学] 青霉菌培养液提取(X ,F,G,K,双H) 水溶液极不稳定, 室温中24h大部分失效,且易致敏. 注意:现用现配; 剂量用国际单位”U”表示

青霉素发明者、英国科学家弗莱明 澳大利亚物理学家霍华德.弗罗里因进行青霉素化学制剂的研究，而与弗莱明、钱恩同获1945年诺贝尔生理学和医学奖 青霉素是人类发现的第一种抗生素，因为青霉素就是由一种青色的霉菌产生的。 　　 很少有人知道，青霉素的最初使用是在中国，当时的人们并不知道有青霉，也不知道有青霉素，但实践中，人们却知道应用发了霉的浆糊防止伤口发炎。在李时珍的《本草纲目》一书中记载着霉豆腐渣可以用来治疗一切恶疮无名肿毒。很可惜，当时社会的人们根本就对探求其中缘由毫无兴趣 。 现在科学史上记载着青霉素的发明者是英国的佛莱明。佛莱明从事细菌研究工作很多年，直至1929年的夏天，查看细菌培养皿时，突然发现金黄色的葡萄球菌的菌落死亡，菌落的空圈上取而代之的是绿色的霉菌。而佛莱明看到了这种霉菌的强大杀菌能力。于是佛莱明把这种青绿色的霉菌培养起来，并将其培养液滴入葡萄球菌的菌落中，终于证实了培养液的杀菌能力。 1941年的2月，他们开始将青霉素用于治疗人，并取得了很大的成就， 澳大利亚物理学家霍华德.弗罗里因进行青霉素化学制剂的研究，而与弗莱明、钱恩同获1945年诺贝尔生理学和医学奖

【体内过程 】 1.吸收：不po, im吸收迅速而完全 2.分布：C外液; 房水、脑脊液浓低 3.排泄: 90%肾分泌; t1/2:0.5~1小时 为什么？ 炎症血脑屏障通透性增加 临床上 im 2次/日，ivgtt 1次/日 因为有抗生素后效应(PAE)

延长青霉素的作用时间，可采用 ①难溶制剂 普鲁卡因青霉素 苄星青霉素（长效西林) ②与丙磺舒合用

溶血性链球菌、草绿色链球菌、金葡菌、表葡菌 肺炎球菌 【抗菌作用】 对G+（球、杆菌）G¯球菌有强大杀菌 对G¯杆菌作用弱。 1.对多数G+球菌 溶血性链球菌、草绿色链球菌、金葡菌、表葡菌 肺炎球菌 廉颇落难白灰滩：链球菌，破伤风，螺旋体， “两对半”

2. G+杆菌：白喉杆菌 炭疽杆菌 革兰阳性厌氧杆菌如产气荚膜杆菌 破伤风梭菌、难辨梭菌、真杆菌、乳酸杆菌等 3.G-球菌：脑膜炎奈瑟菌、 不耐药的淋病奈瑟菌

4.少数G-杆菌： 如流感杆菌、百日咳杆菌 5.螺旋体： 如梅毒螺旋体、钩端螺旋体 6.放线菌 无效:真菌,原虫,立克次体,病毒

【临床应用】 G+球菌感染：蜂窝织炎,丹毒,猩红热,咽炎 G+杆菌感染：气性坏疽、破伤风、白喉病 G-球菌感染：流脑, 淋病 大叶性肺炎,脓胸,支气管肺 心内膜炎(大量 ivgtt) G+杆菌感染：气性坏疽、破伤风、白喉病 须与抗毒血清合用。 G-球菌感染：流脑, 淋病 螺旋体感染：梅毒

【抗菌特点】 （1）青霉素对G+菌作用强 （2）对繁殖期细菌作用强 （3）对敏感菌有杀灭作用，而对人和 动物细胞无损伤

【不良反应】 1．变态反应 最常见 皮肤过敏(荨麻疹、药疹等) 和血清病样反应较多见 最严重：过敏性休克

症 状 What will happen ? 中枢神经系统缺氧致昏迷、抽搐等症 喉头水肿、肺水肿致呼吸困难等症 血管扩张导致循环衰竭，出现: 血压下降、脉搏细弱、心律失常等症 返回

原 因 内含不稳定的β-内酰胺环，水溶液不稳定,可发生： 降解反应：生成青霉噻唑酸、 青霉烯酸等降解产物; 什么原因呢 降解反应：生成青霉噻唑酸、 青霉烯酸等降解产物; 聚合反应：青霉素G或6-APA生成高分子聚合物； 这些具有致敏性的反应产物 （半抗原）与体内蛋白质结 合形成抗原，引起变态反应。 什么原因呢 返回

（过敏性休克） 致敏原 (初次) 机体 IgE（抗体） + 肥大细胞、嗜硷性粒细胞 致敏原 （再次） IgE-肥大细胞、IgE-嗜硷性粒细胞 脱颗粒 释放生物活性介质 （如组胺、缓激肽、SRS-A） 全身性 （过敏性休克） 皮肤 （寻麻疹） 呼吸道（哮喘、 变应性鼻炎） 胃肠道 （恶心、呕吐、 腹痛、腹泻） 速发型超敏反应的发病机制 返回

抢救 停药； 一定要及时! 皮下或肌内注射0.1% 肾上腺素 0.5-1.0mg，症状未明显缓解者每隔约30分钟重复注射一次； 建立静脉通道，给予糖皮质激素、H1-受体阻断剂等，以增强疗效，防止复发； 其它：补充血容量、升压、给氧、使用呼吸机等。 返回

肾上腺素（adrenaline) ——肾上腺素受体激动剂 激动α、β-R,产生较强的α型、β型作用： 兴奋心脏;舒张冠脉； 收缩血管;升高血压； 舒张支气管平滑肌; 抑制肥大细胞释放过敏性介质。 首选 返回

预防：重在预防 严格掌握适应症，避免局部用药； 详细询问病史； 初次用、停药72小时以上或换批号者必须做 用药前必须皮试； 记住了吗？ 严格掌握适应症，避免局部用药； 详细询问病史； 用药前必须皮试； 青霉素需现配现用；静脉给药时选用适宜溶媒； 避免病人在饥饿状态时用药； 注射青霉素后必须至少观察30分钟； 必须备好急救药品和急救设备。 初次用、停药72小时以上或换批号者必须做 方法：id 1000u/ml的青霉素 0.05~0.1ml，15min后观察: 局部红肿、肿块＞1cm，痒--阳性

2．赫氏反应 治疗梅毒、钩端螺旋体感染时，可出现症状加剧现象，6～8h出现，12～24h消失。 表现：全身不适、寒战、咽痛、胁痛、 心跳加快 机理：螺旋体释放内毒素

1)局部痛，红肿或硬结 2)量过大或 iv快--大脑皮层刺激症 鞘内注射--脑膜或神经刺激症 3)大量滴注--高钾或高钠血症，甚 心功抑制 3．其他不良反应 1)局部痛，红肿或硬结 2)量过大或 iv快--大脑皮层刺激症 鞘内注射--脑膜或神经刺激症 3)大量滴注--高钾或高钠血症，甚 心功抑制

【药物相互作用】 (1)与丙磺舒合用→效能↑ (2)与氨基苷类合用→协同，但不能混 合静注。 (3)与抑菌药合用→效能↓。 (4)不能与重金属，铜、锌、汞配伍 ⑸不能与氨基酸营养液合用

在青霉素G的主核6-APA上，用化学方法接上不同基团，可获许多人工半合成青霉素。 酰胺酶

二、耐酶青霉素 临床应用： 耐青霉素的金葡菌感染 作用特点:（1）耐酸、耐酶，可口服。 （2）对G+作用不如青霉素G，对 G¯菌 作用较弱 苯唑西林（oxacillin)、双氯西林等，通过其酰基（R1）的空间位障作用，保护β-内酰胺环，可口服。 临床应用： 耐青霉素的金葡菌感染 作用特点:（1）耐酸、耐酶，可口服。 （2）对G+作用不如青霉素G，对 G¯菌 作用较弱

三、广谱青霉素： 作用特点:（1）对G+作用弱于青霉素G（2）对 G¯菌 作用较强（伤、副伤、败） （3）耐酸，不耐酶，可口服，抗菌谱广 氨苄西林、阿莫西林 作用特点:（1）对G+作用弱于青霉素G（2）对 G¯菌 作用较强（伤、副伤、败） （3）耐酸，不耐酶，可口服，抗菌谱广 （4）临床应用广

四、抗铜绿假单胞菌青霉素 作用特点:（1）抗菌谱广 （2）对G+作用类似青霉素G （3）对 G¯菌作用强 羧苄西林、替卡西林和呋苄西林等。 作用特点:（1）抗菌谱广 （2）对G+作用类似青霉素G （3）对 G¯菌作用强 ( 4 ) 不耐酸、不耐酶、不能口服，静 脉给药 （5 ) 主要用于绿脓杆菌的感染

抗菌作用靶位是PBP2，被药物结合后细菌变为圆形，代谢受抑制，但细菌并不死亡。为抑菌药，若与作用于其他PBPS的抗菌药合用可提高疗效。 五、抗G-菌的青霉素类 抗菌作用靶位是PBP2，被药物结合后细菌变为圆形，代谢受抑制，但细菌并不死亡。为抑菌药，若与作用于其他PBPS的抗菌药合用可提高疗效。 美西林、匹美西林 作用特点: 1、G-杆菌强，对G+弱,但对绿脓无效 2、耐酶不耐酸 3、是抑菌药，与作用于PBPS的抗菌 药合用可提高疗效

+ - 分类 药物 抗菌谱 耐酸 耐酶 耐酸青霉素 青霉素Ⅴ 窄 谱 耐酶青霉素 苯唑西林 双氯西林 广谱青霉素 氨苄西林 广谱， 绿脓无效 窄 谱 + - 耐酶青霉素 苯唑西林 双氯西林 广谱青霉素 氨苄西林 广谱， 绿脓无效 G-有效 阿莫西林 抗绿脓杆菌 羧苄西林 绿脓有效 哌拉西林 呋布西林 主要作用于 革兰氏阴性 菌的青霉素 美西林 窄谱 匹美西林 替莫西林

思考题 1.青霉素对身体几乎无毒性 ，原因是 （ ） A 、人细胞不含固醇 B、人细胞可直接利用叶酸 C、人细胞浆渗透压低 D、人细胞没有细胞壁 E、青霉素为不稳定的有机酸 2.青霉素最严重的 不良反应为（ ） A 、二重感染 B、过敏性休克 C、胃肠反应 D、肝肾损害 E、耳毒性 E、

第三节 头孢菌素类抗生素 母核 7-氨基头孢烷酸（7-ACA） 按其发明年代的先后和抗菌性能的不同而分为一、二、三、四代。 ； 第三节 头孢菌素类抗生素 母核 7-氨基头孢烷酸（7-ACA） 按其发明年代的先后和抗菌性能的不同而分为一、二、三、四代。 ； 1945年意大利科学家从污水中分离出产头孢菌素得真菌，1948年又有人从该真菌得培养液中分离出几个抗菌成分，1959年终于分离出第一个头孢菌素C。经半合成改造其侧链而得到的一类抗生素。常用的约30种，是临床应用最广得抗生素，具统计其用量占住院患者抗生素处方量得30－50％。

药理作用及机制 与青霉素类相比 1. 理化性质,作用机制相同 2. 对β-内酰胺酶稳定性高，少耐药 3. 抗菌谱广，抗菌作用强 4. 过敏少，与青霉素类部分交叉过敏

一代 头孢噻吩(cefalothin,先锋霉素I) 头孢唑啉(cefazolin,先锋霉素V) 头孢氨苄(cefalexin,先锋霉素IV) 二代 头孢呋辛(cefuroxime) 头孢孟多(cefamandole) 头孢克洛(cefaclor)

三代 头孢噻肟(cefotaxime) 头孢曲松(ceftriaxone,菌必治) 头孢他定(ceftazidime) 头孢哌酮(cefoperazone,先锋必) 四代 头孢匹罗(cefpirome) 头孢吡肟(cefepime) 头孢利定(cefelidin)

【临床分类及应用】 第一代 主要用于耐青金葡菌感染及一些敏感菌感染，常用头孢氨苄(cefalexin)、头孢噻啶(cephaloridin)、头孢噻吩(cephalothin)、头孢唑啉(cephazolin) 应用： 用于敏感菌所致呼吸道和尿路、皮肤及软组织感染。

第二代 治疗大肠杆菌、克雷伯菌、吲哚阳性变形杆菌等敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、盆腔感染等。常用头孢呋辛、头孢孟多头孢克洛（口服）等。 特点：用于敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路和其他组织器官感染等。

第三代 特点：用于危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎及尿路严重感，能有效控制严重的铜绿假单胞菌感染。 主要治疗尿路感染，以及危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎等。对厌氧菌也有效。 头孢他定抗铜绿假单胞菌最强。常用头孢他定、头孢哌酮、头孢曲松等 特点：用于危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎及尿路严重感，能有效控制严重的铜绿假单胞菌感染。

第四代 与第三代比,抗菌谱更广,对G+球菌作用增强。酶稳定性更强。 主要用于第三代头胞菌素耐药的G－ 感染。穿透力强。如头孢匹罗(cefpirome)和头孢吡肟(cefepime)

各种组织及胎盘 上述+前列腺、脑脊液 房水,胆汁 对G- 耐酶 肾毒性 分布 + + +++ 一代 ++++ 二代 ++ 厌氧+ ++ 分类 对G+ + + +++ 一代 ++++ 各种组织及胎盘 二代 ++ 厌氧+ ++ +++ ++ 上述+前列腺、脑脊液 房水,胆汁 + +++ ++ 三代 +++ 铜绿++ 四代 ++++ ++++ ++++

【不良反应】 2、胃肠反应 3 、肾毒性（近曲小管细胞损害） 4、 其它 : 1、过敏反应：与青霉素交叉过敏 2、胃肠反应 3 、肾毒性（近曲小管细胞损害） 4、 其它 : 三代偶见二重感染、低凝血酶原症，血小板 减少，中枢神经系统反应等。 避免 饮酒（双硫仑样反应 醉酒样反应） 避免与氨基甘类，强效利尿药合用 抑制乙醛脱氢酶

第四节 其他β-内酰胺类抗生素 一.碳青霉烯类 亚胺培南(imipenem) 广谱,作用强,耐酶. +西司他丁=泰能 易被脱氢肽酶水解 用于: G+、G- 各种严重感染 +西司他丁=泰能 是抗菌谱最广得一类内酰胺类抗生素，

二.头霉素类（cephamycin） 头孢西丁( cefoxitin) 广谱，酶稳定，对G-作用强， 对厌氧菌高效 抗菌谱与抗菌活性与二代头孢相似 用于:盆腔、腹腔及妇科 皮疹.V炎. 是自链霉菌中获得，有ABC三型，以头霉素C抗菌作用最强，化学结构与头孢菌素相似，所以叫－－。只是7位上有甲氧基，该基团使其对酶高度稳定。对厌氧菌抗菌作用强于头孢菌素。

三.氧头孢烯类 拉氧头孢（latamoxef） 广谱， G-杆菌、G＋球菌、厌氧菌作用强 临床应用 呼吸、泌尿道感染、胸膜炎、腹膜炎、胆道感染 是7－ACA上得S被O取代，作用与三代头孢相似

四.单环β-内酰胺类 氨曲南(aztreonam) 对G-需氧菌强大，对绿脓杆菌活性强于三代头孢。 对G+需氧菌无作用 抗厌氧菌活性弱 耐酶

1.克拉维酸（clavulanic acid，棒酸） 第五节β-内酰胺酶抑制剂及复方制剂 　　1.克拉维酸（clavulanic acid，棒酸） 广谱抑酶，复方制剂： 奥格门汀（augmentin，氨菌灵）： 克拉维酸+阿莫西林 替门汀（timentin）： 克拉维酸+替卡西林　　 特点，本身没有抗菌活性，但抑制酶得活性，所以与内酰胺类合用，保护抗生素得活性，防止耐药得产生。对不产酶得细菌没有增强作用。 是从链酶菌中提取得。

2.舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜）　 　为半合成β-内酰胺酶抑制剂 优立新（unasyn）： 舒巴坦+氨苄西林，可供im/ivgtt。 舒巴哌酮（sulperazone）： 舒巴坦+头孢哌酮，可供ivgtt

3.他唑巴坦(tazobactam, 三唑巴坦) 抑酶强于1,2 他巴星(tazocin): 他唑巴坦+哌拉西林 抗绿脓杆菌广谱青霉素

小 结

思 考 题 青霉素的主要不良反应及防治？ 四代头孢菌素的特点？