药 物 化 学 Medicinal Chemistry

第八章 抗生素(antibiotics) 狭义的抗生素是指抑制或杀灭病原微生物的。本章是指狭义的抗生素。

抗感染药物是世界医药市场的第二大药品，其年销售额超过300亿美元以上。其中80%为抗菌药，其他为抗病毒和抗真菌药。其中头孢菌素类约占1/2，其次为青霉素类和非典型β-内酰胺类。

来源： 抗生素是某些微生物尤其是放线菌的代谢产物。通过生物发酵(选种,发酵,提取,分离和精制)半合成或全合成。 来源： 抗生素是某些微生物尤其是放线菌的代谢产物。通过生物发酵(选种,发酵,提取,分离和精制)半合成或全合成。

抗生素杀菌作用的4种主要机制 抑制细菌细胞壁的合成，如青霉素类和头孢菌素类 与细胞膜相互作用，如多粘菌素和短杆菌素 干扰蛋白质的合成，如氨基糖苷类和四环素类 抑制核酸的转录和复制

耐药性产生的机制 使抗生素分解或失去活性 使抗菌药物作用的靶点发生改变 细胞特性的改变 细菌产生的药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞

主要内容： 第一节 β-内酰胺抗生素 第二节 四环素类抗生素 第三节 胺基糖甙类抗生素 第四节 大环内酯类抗生素 第五节 氯霉素类抗生素

第一节 β-内酰胺抗生素 掌握β-内酰胺类抗生素的结构特点、分类、构效关系和作用机制； 掌握青霉素的理化性质及在各种条件下的分解产物； 第一节 β-内酰胺抗生素 掌握β-内酰胺类抗生素的结构特点、分类、构效关系和作用机制； 掌握青霉素的理化性质及在各种条件下的分解产物； 掌握青霉素钠、阿莫西林、头孢氨苄和头孢噻肟钠的结构、理化性质及临床应用； 熟悉苯唑西林钠、克拉维酸钾及氨曲南的结构及临床用途； 熟悉头孢菌素四代的划分及各代药物的特点 了解β-内酰胺类抗生素的发展 了解半合成青霉素和头孢菌素的结构改造方法及一般合成方法。

第一节β-内酰胺类 (β-Lactam antibiotics) β-内酰胺类具有4个原子组成的β-内酰胺环，开环与细菌发生酰化反应，抑制细菌生长， 4环张力大，导致化学性质不稳定。

根据β-内酰胺环是否还连接有其他杂环以及连接何种杂环可分为: 青霉素类(penicillins) 头孢菌素类(cephalosporins) 非典型β-内酰胺抗生素：碳青霉烯类（carbapenem）、青霉烯类（penem）、氧青霉烷类（oxypenam）和单环β-内酰胺（monobactam）

1. 青霉素类( Penicillins and semi-synthetic penicillins)霉菌属青霉菌产生的一类抗生素，由1929年Fleming发现，含有五种成分(P247)：

结构特征：β-内酰胺环并噻唑环，C6-side chain和 C2-COOH。 其中6-，2-位为结构改造尤其是半合成提供可能。

b-内酰胺环 酰胺侧链 6-APA 四氢噻唑

6-氨基青霉烷酸（6-APA）Aminopenicillanic acid 重点记编号

用发酵方法得到的五种中，PG含量最高，疗效最好， PG的缺点: ⑴不耐酸， PG遇酸分解且产物复杂，因此口服无效；⑵抗菌谱窄，只对革兰氏阳性菌有效，对伤寒，烧伤等无效；⑶过敏(5%)，可能含有一些致敏杂质；⑷耐药性问题。

PG benzylpenicillin的钠盐

　　含有相同此结构的不同青霉素间可发生强烈的交叉过敏反应，抗原决定簇是青霉噻唑基，在β-内酰胺抗生素的生物合成过程中带入残留的蛋白与多肽。在生产贮存过程中β-内酰胺环开环后本身聚合。生成高分子聚合物，都可形成过敏源。

PK有一个脂肪长链，体外抗菌活性比PG好，但在体内分解迅速，实际效果不如PG。 其它天然青霉素 PK有一个脂肪长链，体外抗菌活性比PG好，但在体内分解迅速，实际效果不如PG。

PV是在发酵过程中加入苯氧乙酸得到的天然青霉素。使电子向侧链转移，本身碱性减弱，从而增加了对酸的稳定性。临床上用其钾盐，口服生物利用度60%。不易被胃酸破坏。使人们想到对6-APA的氨基侧链进行改造。

恰好，1959年英国一管理员在化验发酵液的时候，发现利用PG为原料，于偏碱性条件下，经青霉素酰化酶（penicillin acylase）进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸（6-APA），可以用于半合成的结构改造。 如将酶用化学键固化，裂解PG 可生产6-APA 进行批量生产。

改造： C6-侧链 a. 6-酰胺的α-位引入吸电子基，可以耐酸（P248）；如非奈西林（phenethillin），丙匹西林（propicillin），阿度西林（azidocillin）,等。

非奈西林（phenethillin）丙匹西林（propicillin α侧链为乙基）

b. 引入高位阻基团，阻止了与酶的结合，可以耐酶。如三苯甲基青霉素可耐β-内酰胺酶。基于此原理，设计了甲氧西林（meticillin），

三苯甲基青霉素可耐β-内酰胺酶，甲氧西林，是第一个用于临床的耐酶青霉素，但不能口服，活性较低。

苯唑西林（P248）（oxacillin）是以异恶唑取代甲氧西林的苯环，于C-3，C-5再被苯基和甲氧基取代，苯基兼有吸电子和空间位阻的作用，因此，侧链含有苯甲异恶唑环的苯唑西林形成了耐酶，耐酸的新类型，抗菌作用也较好。

是耐酶青霉素的一大进展。

在弱酸条件下，微量铜离子催化，发生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。λmax 339 nm。

c. 引入-NH2, -SO3H, -COOH, 可以广谱，如阿莫西林，氨卞西林（ampicillin），羧苄西林和磺苄西林等。

amoxicillin的侧链是对羟基苯甘氨酸，临床使用的是R构型的左旋体。用于泌尿，呼吸系统，胆道的感染。

这一类主要受penicillin N的启发，PN对革兰氏阳性菌的作用远低于PG，但对革兰氏阴性菌的作用优于PG， PN的侧链是氨基，于是开发了此类药物。

氨卞西林，此类药物的游离氨基具有亲核性，可直接进攻β-内酰胺环的羰基，引起聚合而过敏（P251）。

B.6-α-H引入甲氧基，往往耐酶如替莫西林。

匹氨西林 C.C2-COOH成酯, 往往增加吸收，匹氨西林（pivampicillin），口服完全吸收，是前药。

SAR（P251）: 1) 四元环骈五元环是活性必需的，骨架上存在三个手性中心； 2) C2-COOH是必需基团，有时可进行成酯修饰，醇失活；

3) 6-位侧链的各种基团的引入可解决PG的抗菌谱、不耐酶和不耐酸等问题。 4) C6-α-H的取代使活性降低，但换成-OMe, 具有耐酶特点。

用缩合方法： 得到6-APA后与各种侧链缩合制得各种青霉素（P253）： 酰氯法； 酸酐法； DDC法（N，N’-二己环碳亚胺）。

具体药物的合成 用酰氯法合成安苄西林钠 阿莫西林的合成

半合成penicillins都是钠盐或钾盐。考虑其稳定性，都是在醇溶液中用有机酸制成盐。

2. 头孢菌素类(Cephalosporins) 由头孢属的真菌产生，其中头孢菌素C由于毒性小而广泛受到重视。能抑制产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌。对革兰氏阴性菌也有活性。对β-内酰胺酶稳定。目前都使用半合成。

乙酰氧基头孢霉烷酸 四元的内酰胺环与六元的氢化噻嗪环拼和而成。比较稳定。C3位的乙酰氧基容易离去，内酰胺环的羰基碳易接受亲核试剂开环（P255）失活。C3位的乙酰氧基水解形成羟基，与C2羧基成内酯（ceohalosporin lactone），无活性。

在体内C3位的乙酰氧基易被酶水解，生成C3羟化物（3-Hydroxycephalosporin），与C2羧基处在双键同侧。易形成内酯环（cephalosporin lactone），失活。

优点：过敏发生率低，与青霉素很少交叉过敏。稳定，毒性小，耐酸，耐酶。 不足：抗菌谱窄，制菌力差。

改造主要集中在如下部位： 以7-ACA or 7-ADCA（去乙酰氧基头孢霉烷酸）为原料，进行结构改造。许多成果借鉴青霉素类。可改造的部位比青霉素多。

I抗菌谱决定基团，II可以耐酶，III增加抗菌效力，IV可以影响效力和改变药物动力学。

a. 7-位侧链引入亲脂性基团，如苯环、噻酚、含氮杂环，并同时在3-位上引入杂环，可扩大抗菌谱，增强抗菌效力。如第一代药物，头孢噻啶(Cefaloridine)，头孢噻酚(Cefalothin)。

b. 7-位侧链引入氨基，羧基，磺酸基，可以扩大抗菌谱。如果同时改变3-位，如甲基，氯原子等，不仅改善口服吸收，也有利于扩大抗菌谱，对革兰氏阴性菌和绿脓杆菌都有效。如头孢氨苄(Cefalexin)，头孢克洛(Cefaclor)。

头孢氨苄(Cefalexin)，先锋霉素4，头孢力新。用于呼吸道，泌尿道，皮肤和软组织，生殖器官等部位的治疗。

第一个用于口服的头孢是头孢苷氨，C3侧链易代谢成去乙酰氧基代谢物，失活。因此换成甲基，才得到前者。

人们开始认识到C3取代基的重要性，7位的苯甘氨酰基不变，只改变C3得到头孢克洛(Cefaclor) 。

头孢克洛(Cefaclor) c. 3-位可以换成甲基或氯原子，使活性增强，并改变药物动力学。

这些药物的母核是去乙酰氧基头孢霉烷酸（7-ADCA），如果用7-头孢霉烷酸（7-ACA）直接制备比较困难，工业上是通过PG扩环得到的（ PG 的3位上有甲基）。

头孢胺苄的合成

d. 氨噻唑头孢菌素类由于侧链的引入，提高对酶的稳定性，也增加了抗菌谱。属于第三代，如： 头孢噻肟(Cefotaxime) 头孢唑肟(Ceftizoxime)等。

头孢噻肟钠(Cefotaxime) α位是顺式的甲氧肟基，原来的苯环改为2-氨基噻唑。

甲氧肟基通常是顺式结构cis，在光照下变成反式trans，活性下降，其钠盐水溶液转化速度非常快。

无论如何，C3位非常容易水解，因此而制成7位不变，3位取代基不同的各种药物。头孢曲松，头孢甲肟等。

头孢曲松，Ceftriaxone

头孢甲肟

将母核的S变成O，C7换成甲氧基形成拉氧头孢，为全合成头孢菌素开辟了新路。

e. 2-COOH只能作前体药物修饰， 如头孢他美酯(Cefetament Pivoxil)，系头孢唑肟的特戊酰氧甲基酯（书上没有例子）。构成第三代口服头孢类

f. 第四代头孢大多数在3-位带正电荷，如头孢克定(Cefclidin)。 g. 7-α-OMe的引入,可以耐酶。 h f. 第四代头孢大多数在3-位带正电荷，如头孢克定(Cefclidin)。 g. 7-α-OMe的引入,可以耐酶。 h. 5-S更换成氧或碳，得氧头孢和碳头孢菌素类。具备广谱和耐酶作用。

3. 非典型β-内酰胺类 碳青霉烯类（carbapenem）: 青霉烯类（penem） 氧青霉烷类（oxypenam） 单环类: 单环β-内酰胺（monobactam）。

. β-内酰胺酶抑制剂 某些耐药菌能产生一种β-内酰胺酶，可以使抗生素未发挥作用之前就被钝化，所以利用其抑制剂可以增强其治疗作用。主要有克拉维酸(棒酸)，青霉烷砜酸。

前者1976年从棒状链丝菌的发酵液中提取出来的，利用其β-内酰胺部分来酰化酶的羟基或氨基而失去活性。其本身抗菌活性很差。

Β内酰胺与氢化异恶唑并合，又有一个sp2杂化碳原子，形成乙烯基醚，C6无酰胺侧链。张力非常大，容易开环形成亚胺。

变成了噻唑环加砜成青霉烷砜酸，又叫舒巴坦。成酯后吸收增加。口服吸收差。

因此将氨卞青霉素与舒巴坦以次甲基相连成双酯，形成前药，称舒他西林（sultamicillin），体内水解后双管齐下。

舒巴坦的C2位甲基并非必须，被取代后可形成新药，三唑巴坦（tazobactam）已正式上市。

亚硝酰氯法合成青霉烷砜类

硅酯法合成

单环β-内酰胺类：由于结构简单，易合成，并与青霉素和头孢菌素无交叉过敏，而且对酶很稳定，所以发展迅速。1976年首次分离诺卡霉素（nocardicins，P264）(主要成分，还有其他六种成分)，对酶稳定，说明单环亦有活性。但抗菌谱狭窄，抗菌效力低。

通过全合成手段，1987年上市第一个这类药物氨曲南(Aztreonam), 被认为是又一里程碑，与其他抗生素不发生过敏反应。

第二节 四环素类抗生素 熟悉四环素类抗生素的结构特点、临床应用及毒副作用； 熟悉天然四环素类抗生素的理化性质。

(Tetracycline Antibiotics) 主要有四环素， 土霉素(oxyletracycoine) 金霉素（chlotetracycline）等。具有菲烷的基本骨架。

不足： 作用时间短，有效血浓度6-7小时 使用时间长，耐药； 幼儿(10岁以下)，色素沉着。

改造：突破口在6-位，羟基的存在，吸收变差，同时易脱水；甲基也无关紧要。 由于时间关系，不再详细介绍。 改造：突破口在6-位，羟基的存在，吸收变差，同时易脱水；甲基也无关紧要。 由于时间关系，不再详细介绍。

性质： a. 酸性条件不稳定，脱水反应(pH 2)：C5aH与C6bH，生成橙黄色脱水物，活性下降。 b 性质： a. 酸性条件不稳定，脱水反应(pH 2)：C5aH与C6bH，生成橙黄色脱水物，活性下降。 b.差向异构化(pH2-6) 在4-a-NMe2与4-b-NMe2之间发生。c.碱性下内酯化 d。和金属形成螯和物而成色。

第三节 氨基糖苷类抗生素 了解氨基糖苷类抗生素的结构特点、临床应用及毒副作用； 第三节 氨基糖苷类抗生素 了解氨基糖苷类抗生素的结构特点、临床应用及毒副作用； 了解细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药的主要原因及半合成氨基糖苷类抗生素的结构改造方法。

第三节 氨基糖甙类 ( Aminoglycoside Antibiotics) 链霉素 庆大霉素 卡那霉素等

由细菌产生的具有氨基糖苷结构的抗生素。第一个发现的是链霉素。对抗结核杆菌的作用强，易产生耐药性，对第八对脑神经和肾有损害。

第四节 大环内酯类抗生素 熟悉红霉素的理化性质及半合成红霉素衍生物的结构改造方法 第四节 大环内酯类抗生素 熟悉红霉素的理化性质及半合成红霉素衍生物的结构改造方法 熟悉红霉素、罗红霉素、阿齐霉素、克拉霉素及泰利霉素的作用特点 了解大环内酯类抗生素的结构特点及临床应用

第四节大环内酯类 ( Microlide antibiotics) 是由链霉菌产生的弱碱性的抗生素，结构中含有十四元或十六元的大环。主要有红霉素，麦迪霉素，乙酰螺旋霉素等。毒性低，无严重不良反应。

红霉内酯环的3-位为红霉糖（克拉定糖），5-位为去氧氨基糖，所以是内酯苷。

B ：C12 H；C：C3*OH，视为杂质。

红霉内酯环是十四碳的大环，无双键，与去氧氨基糖（desosamine）和克拉定糖（cladinose）缩合成碱性苷，环上有6个甲基，9位有一个羧基，C3，5，6，11，12有5个羟基。

对耐药性金黄色葡萄球菌如猩红热，扁桃体炎，心内膜炎等，以及溶血性链球菌如肺炎，败血症，乳腺炎等感染效果好。但口服胃不适感觉普遍。

为增加erythromycin的稳定性和水溶性，将5位的氨基糖2`氧原子上制成各种酯后可口服而长效。做改造: 5’-去氧氨基糖的2’-OH成琥珀酸单乙酯。

红霉素碳酸乙酯（P273）

因有多个羟基和9位羰基，在酸性条件下，脱水缩合，分解。过程虽然很复杂，但最先发生的是9位羰基和6位羟基的脱水环合，在半合成衍生物时，首先考虑在这两个部分进行保护。

罗红霉素为一种肟醚衍生物，可阻止C6-9的缩合，口服生物利用度高。为法国Roussel Uclaf 开发，抗菌作用为红霉素的6倍。肺中浓度高，适合于肺和上呼吸道感染。是氧位取代的红霉素肟（oxime）衍生物中活性最好的一个。

在结构上还有一个更大的转变，把N并到环里，得到含N的扩环的产物成十五元环。具有更强的碱性，对革兰氏阴性杆菌有强大的活性。阿齐霉素（Azithromycin）是典型代表。

阿齐霉素（Azithromycin） 1988年南斯拉夫上市，作用强于红霉素，半衰期72小时，生物利用度高。

如果在羰基的α位即8位引入电负性较强的氟离子，同样可阻止C8-9的不可逆脱水的发生—氟红霉素（Flunithromycin）

克拉霉素又叫甲红霉素，由日本大正开发，1990年在爱尔兰首次上市，是C6羟基甲基化的产物，阻止C9形成半缩酮而增加在酸中的稳定性。

克拉霉素（Clarithromycin）

第五节 氯霉素类抗生素 掌握氯霉素的结构、理化性质及临床应用 熟悉氯霉素的合成方法

第五节 氯霉素及其衍生物(Chloramphenicol, Chloromycin) 委内瑞拉链丝菌的发酵液中产生的。分子中存在两个手性中心，药用为1R,2R-(-)-form。早期的合霉素（外消旋体）的活性只有氯霉素的一半。缺点：味苦，抑制骨髓造血系统，不溶于水。

结构改造： Prodrug : 琥伯氯霉素 棕榈氯霉素

SAR: a. 苯环对位NO2可被砜基或乙酰基取代； b. 苯环被其它取代基取代，活性均下降； c. 氯霉素具有高度立体专属性； d

b-内酰胺类：1. 青霉素类：掌握6-APA、PG的结构及其改造成果(三个大方面，要求举例)；掌握其中典型药物的结构，了解不太常用的结构；熟悉其构效关系。

2. 头孢菌素类：掌握头孢菌素C的结构并熟悉其改造成果，掌握7-ACA、7-ADCA及其用途; 掌握代表药物如头孢噻酚，头孢氨苄，头孢羟氨苄，头孢克罗，头孢噻肟，头孢唑肟，头孢他美酯等。

3. 非典型b-内酰胺类： 掌握氨曲南。 4. b-内酰胺酶抑制剂： 要求掌握这类药物即增效剂的作用原理和代表药物克拉维酸和青霉烷砜酸。

四环素类：熟悉代表药物四环素，土霉素和金霉素；掌握其稳定性。 氨基糖甙类：略作了解。

大环内酯类： 了解红霉素；熟悉其改造成果：虎乙红霉素、克拉霉素、阿奇霉素和罗红霉素。 氯霉素及其衍生物：掌握氯霉素的结构和构型；了解其构效关系：甲砜霉素。

思考题 以舒他西林为例,试论述该药物作为增效剂的作用原理。 答题思路：主要从β-内酰胺酶抑制剂（舒巴坦）入手，由于舒他西林是青霉素类药物与β-内酰胺酶抑制剂制成的前药，结合青霉素类药物和前药的相关知识作答。