18F-FLT PET/CT显像对肺腺癌放疗疗效评价的基础研究 Basic research on 18F-FLT PET/CT imaging in efficacy evaluation of radiotherapy for lung adenocarcinoma 天津医科大学附属肿瘤医院放疗科 -----------王平

研究背景 肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均逐年增高。 腺癌患者数量已超过鳞癌，居首位。 临床分期是NSCLC的重要预后因素。I期NSCLC术后5年生存率可达67%~90%，而IV期不足5%。 放疗是肿瘤治疗的重要手段之一，约65%~75%在治疗过程中接受过放射治疗。 孙燕，石元凯．临床肿瘤内科手册[M]．北京：人民卫生出版社，2007，第5版，388-391． 谷铣之，殷蔚伯，余子豪，等.肿瘤放射治疗学 [M].北京：中国协和医科大学出版社，第4版，2008，292-578. Kazuro Sugi,Yoshikazu Kaneda,Kensuke Esato. Video - assisted thoracoscopic lobectomy achieves a satisfactory long - term prognosis in patients with clinical stage I lung cancer ［J］. World J . Surg,2000 ,24 :27 – 31.

传统肿瘤治疗疗效评价方法 依靠肿瘤标志物的变化不敏感，也缺乏特异性。 依靠临床症状减轻的判断方法缺乏客观评价指标，不科学、也不可取。 主要是通过放疗后3个月左右复查胸片、CT、MRI等解剖性影像学观察肿瘤大小改变情况。 缺点：治疗早期肿瘤大小变化并不明显，因而不能早期有效判别肿瘤放疗后残余与放射损伤。 Bronstein AD,Nyberg DA,Schwartz AN,et al.Soft-tissue changes after head and neck radiation:CT findings[J].AJNR,1989,10(1):171-175.

肿瘤大小变化的原因 恶性肿瘤细胞增殖情况改变 治疗后组织坏死纤维化 炎性细胞浸润 肉芽肿性病变等 PET/CT可以从分子水平上动态地、定量地观察显像剂进入体内的生理、生化变化，从而对病灶进行更精确的定位和更准确的定性。 对于恶性肿瘤的早期发现、良恶性肿瘤的鉴别、明确临床分期、疗效评价、制订放疗计划等有极大的帮助 。

18F-FDG、18F-FLT两种显像剂作用机理的异同点 组别 18F-FDG 18F-FLT 代谢类似物 葡萄糖 胸腺嘧啶 转运类型 需葡萄糖转运蛋白作用经载体的易化扩散 单纯扩散及钠依赖性转运 作用位置 胞内 DNA 关键酶 己糖激酶 胸腺嘧啶核苷激酶1 反应类型 磷酸化反应 循环途径 三羧酸循环 细胞周期循环 肿瘤部位高摄取的原因 恶性肿瘤的葡萄糖代谢高，局部葡萄糖摄取数量的多少与葡萄糖代谢情况成正比，故 18F-FDG的摄取也高 肿瘤增殖过程中，DNA的合成需要胸腺嘧啶核苷激酶1上调，加快核苷类底物的合成利用， 18F-FLT通过反映嘧啶核苷激酶1的活性而反映肿瘤细胞的增殖状况 临床上凡能引起葡萄糖代谢增高的疾病（比如炎症）就会在PET/CT上显示出18F-FDG的高摄取。 文献报道18F-FDG诊断恶性肿瘤的特异度仅有73%。 18F-FLT 不受糖代谢的影响。因此从理论上讲18F-FLT作为一种反映肿瘤细胞增殖的示踪剂，与18F-FDG相比具有更高的肿瘤特异性。

研究目的 目的：评价18F-FLT PET/CT显像在评价肺腺癌放疗疗效中的作用，并与临床常用显像剂18F-FDG相比较。

技术路线 建立A549移植瘤模型 随机进行分组 对照组（0Gy）照射组（2、5、8、10、15Gy） 移植瘤X-线照射 移植瘤生长曲线 肌注松节油建立炎症模型 24h后18F-FDG、18F-FLT显像 放疗前、 后3d、 1W、 2W、4W 18F-FDG、 18F-FLT PET/CT 显像 随机进行分组 对照组（0Gy）照射组（2、5、8、10、15Gy） 移植瘤X-线照射 移植瘤生长曲线 每次显像后处死1-2只， 取瘤块组织 细胞增殖指标Ki67变化 移植瘤 T/NT值 各数据间相关性统计研究

雌性BALB/c nu/nu裸鼠放疗 每组七只

PET/CT显像 将各剂量组A549移植瘤裸鼠模型在放疗前1d、放疗后3d、1W、2W、4W分别行PET/CT显像，

结果：各剂量组放疗前后移植瘤体积大小变化 裸鼠接种瘤块后第1~2周移植瘤体积增加缓慢，到第3周后肿瘤体积增长速度较前明显加快，到放疗时（7周时）移植瘤体积大于200mm3（即移植瘤直径大于8mm时）。对照组（0Gy组）移植瘤体积随时间推移逐渐增大，到第9周时达到最大（约400 mm3），从第11周开始逐渐有裸鼠出现恶病质现象，肿瘤体积随时间推移也逐渐缩小，但到第11周末处死时仍大于放疗前体积（P＜0.05）。 移植瘤经不同剂量的X线照射后，2Gy组移植瘤体积在放疗后第2周达到最高值，随后随时间推移而有所减小但到放疗后第4周时仍大于放疗前的水平（P＜0.05）；5Gy、8Gy、10Gy组在放疗后移植瘤体积增长缓慢，到放疗后第3周达到最高值后开始减小，到第4周时体积较放疗前未见明显缩小（P＜0.05）；15Gy组移植瘤体积在放疗后第1周稍微增大，皮肤较前潮红，裸鼠性情烦躁，活动较其他组多，体重下降，随后时间肿瘤体积缩小明显（P＜0.001）。各剂量组放疗前后移植瘤体积大小变化情况详见图12。

结果：各组放疗前后不同时间18F-FLT、18F-FDG PET/CT 显像T/NT值比较 注：＊与放疗前比较P＜0.05，☆与放疗前比较P＜0.01

续表：各组放疗前后不同时间18F-FLT、18F-FDG PET/CT 显像T/NT值比较 注：＊与放疗前比较P＜0.05，☆与放疗前比较P＜0.01

各剂量组放疗前后18F-FLT、 18F-FDG PET/CT显像 T/NT值变化 18F-FLT PET/CT显像T/NT值变化 18F-FDG PET/CT显像T/NT值变化

裸鼠模型15Gy组放疗前、后不同时间点的18F-FLT PET/CT显像 A 放疗前 B 放疗后1W C 放疗后2W D 放疗后4W A B C D

裸鼠模型15Gy组放疗前、后不同时间点的18F-FDG PET/CT显像 A 放疗前 B 放疗后1W C 放疗后2W D 放疗后4W

高剂量组炎症坏死表现 导致放疗后T/NT值短暂升高

移植瘤放疗后HE染色及Ki-67表达情况（×200） A：Ki-67表达率75% B：Ki-67表达率25% C：Ki-67表达率2% A A B B C C HE染色 Ki-67表达

不同剂量组放疗后不同时间点Ki-67表达情况 剂量组(Gy) 放疗后不同时间点Ki-67表达率（%） 3天 1周 2周 4周 71.33±3.06 77.31±1.16 83.24±3.12 61.67±3.51 2 63.00±2.65＊ 69.12±1.01☆ 71.28±2.18＊ 54.46±1.53＊ 5 59.67±2.52＊ 63.33±3.52＊ 51.26±4.04☆ 47.19±3.49＊ 8 55.61±2.32＊ 45.28±2.18☆ 45.67±1.53☆ 36.68±2.08＊ 10 44.67±2.52☆ 36.03±2.12☆ 32.33±3.51☆ 27.33±3.51☆ 15 33.53±2.08☆ 27.67±3.06☆ 26.11±2.05☆ 11.13±1.56☆ 注：＊在同一时间点与对照组0Gy组比较P<0.05，☆与对照组0Gy组比较P<0.01

各剂量组放疗后不同时间Ki-67表达情况

移植瘤18F-FDG、18F-FLT PET/CT显像T/NT值与Ki67表达的相关性 剂量组 （Gy） Ki-67表达率（%） 18F-FDG 摄取值 r值 P值 18F-FLT 71.83±8.99 3.55±0.29 0.900 0.037 2.66±0.23 0.886 0.019 2 62.83±8.06 3.34±0.23 0.829 0.042 2.41±0.17 0.943 0.005 5 55.17±8.75 2.35±0.35 0.905 0.036 2.26±0.29 8 43.50±8.76 2.23±0.30 0.986 0.000 1.72±0.18 10 33.17±6.81 2.53±0.69 0.800 0.200 1.77±0.25 0.988 15 24.88±8.68 2.81±0.87 0.700 0.188 1.54±0.37 0.786 0.021 另外：裸鼠移植瘤体积变化与Ki67的表达情况没有明显的相关性（r=0.308，P=0.331）

18F-FLT、18F-FDG PET/CT显像在炎症模型中的应用 结果： 18F-FDG组：2只裸鼠炎症部位出现18F-FDG浓聚 18F-FLT组：未出现炎症部位的浓聚。 光镜下炎症模型病理切片（×400）

18F-FLT、18F-FDG PET/CT显像在炎症模型中的应用 18F-FLT PET/CT显像 18F-FDG PET/CT显像

小结 放疗前裸鼠通过18F-FDG、18F-FLT PET/CT显像均可清晰显示移植瘤，并正确判断良恶性。 移植瘤免疫组化增殖指标Ki-67放疗前后变化较大，0、2、5Gy低剂量组在放疗后先增加后降低，出现兴奋效应现象。8、10、15Gy组在放疗后逐渐降低。 移植瘤经不同剂量放疗后，18F-FLT PET/CT显像T/NT值与Ki-67表达的相关性较18F-FDG高。18F-FDG组在10Gy和15Gy组表现较差，与放疗造成的炎症坏死有关。 Ki-67变化早于移植瘤体积变化，移植瘤体积变化与Ki67的表达情况没有明显的相关性（r=0.308，P=0.331）。 18F-FLT 在炎症诊断方面优于18F-FDG，18F-FDG显像存在一定的假阳性。

谢谢各位专家！