呼吸道感染诊断及 抗生素规范化使用 北京大学第一医院抗感染病房 侯芳 houfang1234@126.com

病例特点 间断咳嗽、咳痰、喘憋11年， 5天前患者着凉后咳嗽、 喘憋加重，轻微活动即出现严重呼吸困难，咳黄痰，伴 发热，体温最高37.5℃ T 37.4℃，端坐位，口唇紫绀，无颈静脉怒张。双肺叩诊 清音，双肺呼吸音低，双肺散在呼气相哮鸣音，呼气相 延长，未闻及湿性啰音。 化验：白细胞总数 6.79×109/L，中性粒细胞百分比 74.6%。

问题一： 问题一：是否存在呼吸道感染 ，需要抗生素治疗？

判断是否存在细菌感染 参考以下 3 个方面综合判断: ①症状: 痰液变脓、发热等; ②体征: 体温升高、肺部湿啰音等; ③实验室检查: 血白细胞和中性粒细胞百分比升高 CＲP 升高、PCT 升高 肺部X线：提示肺实质片状浸润影 出现黄色或绿色的脓痰------最直接、最简单的证据。

抗菌药物使用指征 慢性阻塞性肺疾病全球策略 2013年修订版[GOLD2013]对 慢阻肺急性加重抗菌药物使用指征推荐如下: ①在慢阻肺急性加重时，以下 3 种症状同时出现: 呼吸困难 加重，痰量增加，出现脓性痰; ②患者仅出现以上 3 种症状中的 2 种症状但包括脓性痰; ③严重的急性加重，需要有创或无创机械通气

问题一： 问题二：社区获得性呼吸道感 染常见病原菌？

研究显示 70% ～ 80% 慢阻肺急性加重是 由 感染 诱 发， 其 中40% ～ 50% 由细菌感染引起 30% ～ 40% 由病毒感染引起 5% ～10%由非典型病原体感染引起。

问题三：社区获得性呼吸道感 染如何选择抗菌药物？

如何选择抗菌药物 临床上应用何种类型的抗生素需要根据当地细菌耐药情况 选择 对于反复发生急性加重，严重气流受限，和（或）需要机 械通气的应进行痰培养，根据药敏结果合理选择抗生素。 初始抗菌治疗需考虑是否有铜绿假单胞杆菌感染的可能， 有相关危险者选择抗生素其抗菌谱需覆盖铜绿假单胞杆菌 。对无铜绿假单胞杆菌危险因素者，主要依据急性加重严 重程度、当地耐药情况、费用和潜在的依从性选择药物。

如何选择抗菌药物 A 组为轻度急性加重，不存在影响转归的危险因素（存在 合并症、重度COPD、每年频繁发生急性加重 > 3 次、3 个 月内使用抗菌药物） 潜在的病原微生物：流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫 拉菌、肺炎衣原体、病毒 推荐 口服β-内酰胺类（青霉素、氨苄西林、阿莫西林），四环 素，甲氧苄啶/磺胺甲噁唑，β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂 （阿莫西林/克拉维酸），大环内酯类（阿奇霉素、克拉 霉素、罗红霉素），二代或三代头孢菌素

如何选择抗菌药物 B组为中度急性加重，同时存在上述影响转归的危险因素，潜在的病 原微生物为A组加耐药菌（产β-内酰胺酶、对青霉素耐药的肺炎链球 菌），肠杆菌科细菌（肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、变形杆菌、肠杆 菌等） 可口服：β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂（阿莫西林/克拉维酸），氟喹 诺酮类（吉米沙星、左氧氟沙星、莫西沙星） 或静脉使用：β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂（阿莫西林/克拉维酸、阿 莫西林/舒巴坦），二代（如头孢呋辛）或三代头孢菌素(头孢曲松、 头孢噻肟) ，氟喹诺酮类（左氧氟沙星、莫西沙星）

如何选择抗菌药物 C组为严重急性加重，同时存在铜绿假单胞菌感染的危险因 素潜在病原微生物为B组加铜绿假单胞菌。 有铜绿假单胞菌感染风险时可选择 联合环丙沙星、氨基糖苷类抗菌药物或抗铜绿假单胞菌的 β 内酰胺类 病情严重者可选择第三代或第四代头孢菌素类，或碳青霉烯 类联合呼吸喹诺酮类。

是否合并铜绿假单胞菌感染 是否合并铜绿假单胞菌感染: 对满足以下标准 2 条或 2 条以 上者，需考虑铜绿假单胞菌感染的可能: ①最近有住院史( 90 d 内连续住院时间≥2 d) ; ② 频繁使用抗生素 ( 1 年内超过 4 个疗程以上) ，或近 3 个 月使用过抗生素; ③重度慢阻肺( FEV1＜ 30% 预计值) ; ④患者口服类固醇激素( 过去 2 周内每日服用泼尼松 ＞10 mg) ; ⑤既往慢阻肺急性加重或稳定期分离到铜绿假单胞菌

肺炎链球菌 耐药率

续前表：肺炎链球菌耐药率

儿童和成人患者中肺炎链球菌对青霉素的耐药性 （ 2012 CHINET） 菌株 儿童分离株 成人分离株 2011年 2012年 株数 % PSSP 582 73.6 675 76.2 310 93.1 353 95.7 PISP 107 13.5 117 13.2 16 4.8 14 3.8 PRSP 102 12.9 94 10.6 7 2.1 2 0.5 合计 791 100.0 886 333 369

流感嗜血杆菌 耐药率

流感嗜血杆菌对抗菌药物的的耐药率(%) （ 2012 CHINET） 总数（960株） 儿童株（613株） 成人株（347株） 耐药 敏感 氨苄西林 35.9 54.7 40.8 48.1 25.7 68.4 氨苄西林/舒巴坦 16.6 83.4 19.5 80.5 9.7 90.3 头孢呋辛 10.7 83.9 13.2 80.1 4.9 92.5 头孢噻肟 12.8 87.1 15.6 84.2 7.3 92.7 头孢曲松 12.0 88.0 13.1 86.9 8.0 92.0 氯霉素 15.2 71.5 17.1 65.6 79.2 阿奇霉素 95.1 4.2 95.8 6.9 93.1 环丙沙星 7.4 92.6 5.1 94.9 11.7 88.3 复方磺胺甲噁唑 66.1 32.4 72.3 26.5 51.4 46.2 儿童株产酶率：28.5% ， 成人株产酶率：22.5%（总产酶率：26.3%）

流感嗜血杆菌

卡他莫拉菌耐药率

卡他莫拉菌

铜绿假单胞菌 耐药率

铜绿假单胞菌

抗菌治疗三角 细菌 人体 毒性 药代动力学 药效学 防御功能 感染 耐药 抗菌药物

合理用药一般原则 5R原则： Right Drug to the Right Patient in the Right Dose by the Right Route at the Right Time. 对适当的患者在恰当的时间按照正确的 途径使用正确剂量的合适药物

问题四：常用抗菌药物分类? 各类药物主要特点？ 问题：抗菌药物分为哪几种 ？ 每类抗菌药物各有什么特点 ？

抗菌药物按化学结构分类 β--内酰胺类 (β-lactams) 氨基糖苷类 (Aminoglycosides) 氟喹诺酮类 (FQNS, Fluoroquinolones) 大环内酯类 (Macrolides)-酮内酯类（ketolide） 四环素类 (Tetracyclines)-甘氨环素类（glycylcycline） 糖肽类 (Glycopeptides) 林可霉素类 (Lincomycins) 氯霉素类 (Chloramphenicols) 利福霉素类 (Rifomycins) 磺胺、硝基咪唑类、呋喃类 (Sulfasulfonamides, Nitromidazoles, Furfurans) 链阳霉素类（Streptogram） 恶唑烷酮类（Oxazolidinone） 环酯肽类（Cyclic lipopeptide）-达托霉素 其它 (others)

β-内酰胺类 青霉素类 (Penicillins) 头孢菌素类 (Cephalosporins) 一代~四代 单环菌素类 (Monobactams) 碳青霉烯类 (Carbopenems) 头霉素类 (Cephalomycins) 氧头孢烯类 (Oxacephems) β-内酰胺酶抑制剂及其复方制剂 (β- lactamase inhibitor )

青霉素类抗生素共同特点 繁殖期杀菌剂 对人类毒副作用小 易引起变态反应，甚至过敏性休克，须作皮试 易被β-内酰胺酶水解、灭活。

青霉素类抗生素 主要作用于革兰阳性细菌的药物：如青霉素G、普鲁卡因 青霉素、苄星青霉素、青霉素V 。 特点 窄谱：革兰阳性菌：溶血性链球菌、肺炎链球菌、消化 链球菌等，对厌氧破伤风杆菌、白喉棒状杆菌、炭疽杆 菌、产气荚膜杆菌等、嗜血杆菌属、致病螺旋体及放线 菌敏感。 不耐酸、不耐酶、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌高度 耐药 临床应用：上述细菌引起的感染。

青霉素类抗生素 耐青霉素酶青霉素： 甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林等。 特点 耐酶、耐酸 窄谱 限用于产青霉素酶的金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球 菌感染。 组织渗透性好，能透过胎盘，氟氯西林能渗入骨组织，难 透过血脑屏障。

青霉素类抗生素 广谱青霉素--氨基青霉素： 氨苄西林、阿莫西林 特点 ①不耐酶。 ②抗菌谱广，对阳性菌的活性与青霉素类似，对 肠杆菌属、李斯特菌作用优于青霉素 临床应用：轻中度感染：慢支急性发作、鼻窦炎 、中耳炎、肺炎、脑膜炎、菌血症、心内膜炎 等

青霉素类抗生素 广谱青霉素---抗假单胞菌青霉素类 羧基青霉素：羧苄西林、替卡西林 酰脲类青霉素：哌拉西林、阿洛西林、美洛西林 特点 ①抗菌谱广，不耐酶、对铜绿假单胞菌有效。 ②抗菌活性比较：哌拉西林>替卡西林、美洛西林>羧苄西林 ③哌拉西林与氨基糖苷类合用可起协同作用。 临床应用：治疗包括铜绿假单胞菌等各种非产酶菌引起的感 染

一代头孢菌素 代表品种: 头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑啉、头孢拉定、头 孢替唑 口服：头孢氨苄、 头孢羟氨苄、头孢拉定 特点 青霉素酶稳定 广谱，对革兰阳性菌的作用非常强。对社区获得的革 兰阴性菌有活性：奇异变形杆菌、大肠杆菌、克雷白 菌等。 对G－ 杆菌产的β-内酰胺酶不稳定 对肠球菌、MRSA 、铜绿假单胞菌无效，厌氧菌不敏 感。 不能透过血脑屏障 临床应用：用于肺炎链球菌、溶血性链球菌、产酶葡萄球 菌、及敏感阴性菌引起的轻中度及部分重度感染。

二代头孢菌素 代表品种：头孢呋辛、 头孢孟多、头孢替安。 口服：头孢呋辛酯、头孢克洛、 氯碳头孢、头孢丙烯。 特点 对部分G－ 杆菌产的β-内酰胺酶稳定、肾毒性小。 对G＋菌如金葡菌保留较好的活性，但不如一代头孢菌素 。 抗阴性杆菌↑↑，吲哚阳性变形杆菌、卡他莫拉菌、奈瑟 菌、产酶嗜血流感杆菌等。 对厌氧菌有效 对铜绿假单胞菌、肠球菌无效 可部分透过炎症脑膜至血脑屏障中。 临床应用：轻度、中度感染， 包括部分产酶耐药菌感染，有 厌氧菌的混合感染。

三代头孢菌素 代表品种：头孢噻肟，头孢他啶，头孢曲松，头孢哌酮，头孢 唑肟，头孢磺啶，头孢匹胺，头孢地嗪，头孢甲肟 口服：头孢克肟、头孢布坦、头孢泊肟酯、头孢妥仑酯、头 孢他美酯。 特点 对多种G-杆菌产生的β-内酰胺酶高度稳定 强大的抗阴性杆菌（铜绿假单胞菌、沙雷菌属、不动杆菌 属）对铜绿假单胞菌↑↑ 抗厌氧菌作用↑（消化链球菌、部分脆弱拟杆菌） 对G＋菌作用↓ 肠球菌无效 可部分透过炎症脑膜至血脑屏障中。 临床应用：治疗重度感染，特别是产酶耐药菌引起的感染及以 革兰阴性杆菌感染为主的混合感染。

四代头孢菌素 主要品种：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢唑兰、头孢瑟利 特点 抗菌谱更广：对革兰阳性菌、阴性菌、厌氧菌显示广谱抗 菌活性，特别对链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌↑ 对铜绿假单胞菌与头孢他啶相似 头孢匹罗、头孢唑兰对粪肠球菌较强，头孢瑟利对MRSA 较强。 β-内酰胺酶稳定性↑↑，对由阴沟肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙 雷菌、铜绿假单胞菌产生的AmpC 酶稳定。 对超广谱酶（ESBLs）不稳定。 临床应用：用于耐药革兰阴性杆菌尤其是产AmpC 酶菌株所致 医院内感染及免疫缺陷者。

第一~~四代头孢菌素抗菌活性和酶稳定性比较 分类 抗菌活性 对β-内酰胺酶稳定性 阳性菌 阴性菌 金葡菌 第一代 ++++ + +++ 第二代 ++ 第三代 第四代

β-内酰胺酶抑制剂与其复合制剂 阿莫西林/克拉维酸—口服 氨苄西林/舒巴坦 替卡西林/克拉维酸 主要用于产β-内酰胺酶葡萄球菌和肠杆菌科细菌、嗜血流 感杆菌、卡他莫拉菌、脆弱拟杆菌及肠球菌感染。 假单胞菌无效 口服用于一般感染。

β-内酰胺酶抑制剂与其制剂 哌拉西林/他唑巴坦： 较上面增强了对革兰阴性杆菌和厌氧菌的活性 ，铜绿假单胞菌有效。 头孢哌酮/舒巴坦 对葡萄球菌、肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、产 碱杆菌等有效。

氨基糖苷类抗生素特点 庆大霉素、妥布霉素、小诺霉素、西索米星、阿米卡星、 异帕卡星、奈替米星、依替米星 特点 水溶性好，不宜溶于脂肪，胃肠道很少吸收，组织浓度 低于血药浓度，体内不代谢，90%以原型从尿中排出。 对G-菌具有强大杀菌作用。 对葡萄球菌具一定抗菌活性，包括部分MRSA， 但对 链球菌、肠球菌作用差。

氨基糖苷类抗生素特点 为剂量依赖性药物：杀菌作用与药物的峰浓度有 关。 作用机制：阻断细菌蛋白质的合成。为静止期杀 菌剂。 耳、肾毒性，肾功能不全时需调整剂量。 具有1~3小时的抗生素后效应（PAE）。 可作为G-菌所致严重感染的选用药物，常需与青 霉素类、头孢菌素类联合使用， 可获协同作用。

大环内酯类抗生素macrolides 十四元环： 红霉素、克拉霉素、地红霉素、罗红霉素、氟红霉素 十五元环：阿奇霉素 十六元环： 柱晶白霉素、螺旋霉素、麦迪霉素、罗他霉素、交沙霉 素、乙酰螺旋霉素、美欧卡霉素

新大环内酯类抗生素 特点 抗菌谱扩大，覆盖 G+ /G-球菌, 嗜血杆菌，厌氧菌，部分 G-杆菌，非细菌微生物 对G+菌有良好抗菌活性。 对厌氧球菌，支原体，衣原体，弯曲菌，军团菌 ，幽门螺杆菌，鸟结核杆菌具有抗菌作用. 对酶稳定性低 阿奇霉素、克拉霉素对流感嗜血杆菌、卡他莫拉 菌、奈瑟淋球菌有良好活性。

新大环内酯类特性 对胃酸更稳定，生物利用度高: 罗红霉素，克拉霉素 药代动力学特征明显改善：半衰期延长，阿奇霉素, 地 红霉素,罗红霉素 组织浓度>血浓度，阿奇霉素前列腺浓度为血清浓度 10 倍。 对细胞渗透性很强，各种吞噬细胞内药物浓度高于血浓 度—对细胞内病原菌疗效显著。 PAE长，约 4小时。 其他效应：抗生物膜作用 不良反应少。

喹诺酮类分类 全 身 感 染 泌 尿 道 感 染 厌 氧 菌 阳 性 非 典 型 铜 绿 假 单 胞 肠 杆 全 身 感 染 泌 尿 道 感 染 第一代:nalidixic acid 第二代:pipemidic acid 第三代: ofloxacin (第一组) norfloxacin ciprofloxacin 第三代: grepafloxacin (第二组) levofloxacin sparfloxacin 第四代: moxifloxacin gatifloxacin Sitafloxacin gemifloxacin 厌 氧 菌 阳 性 非 典 型 铜 绿 假 单 胞 肠 杆

三代喹诺酮类抗菌药特点 三代：在6位上加了一个氟原子后--氟喹诺酮类 诺氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星、 左氧沙星、洛美沙星 、司帕沙星 特点： 明显提高抗G－作用，如肠杆菌科细菌、不动杆菌属、铜 绿假单胞菌有抗菌活性。 扩大抗菌谱，对革兰阳性菌如金葡菌、链球菌等有活性。 对军团菌，分枝杆菌，支原体、衣原体有活性。 口服吸收良好，血药浓度相对较高，半衰期长，3~7小时 。组织分布广，组织穿透力强。

喹诺酮类抗菌药 第四代： 加替沙星、莫西沙星、吉米沙星 特点 扩大抗菌谱，对革兰阳性球菌如金葡菌、链球菌抗菌活性↑ 对军团菌，分枝杆菌，衣原体，对不动杆菌属、铜绿假单 胞菌有较强抗菌活性 对厌氧菌活性增强，如脆弱拟杆菌 药代动力学进一步改善，半衰期↑莫西沙星12小时、加替沙 星、吉米沙星6~8小时。组织分布广，组织穿透力强。 不良反应↓

问题四：哪些情况属于抗菌药 物不合理应用？如何合理使 用？

不合理使用抗菌药物 不该用的用了--无适应症：如普通感冒 能用老、廉的药物却用新、贵的 能口服却要静脉输液 能用一种抗生素非要2种以上联合 选择抗菌药物的种类、剂量、疗程等不合理

抗生素滥用危害 降低临床疗效，影响预后 延长就诊和住院时间，增 加医药费用 诱导细菌产酶，诱发耐药 菌株的产生 增加不良反应，引起药源 性疾病,甚至导致死亡

嘿，我们只吃绿虫子！

细菌耐药机制 a.产生破坏药物结构的灭活酶（如β-内酰胺酶 等）; b.靶位的改变（PBPs结合点改变）; c.细菌生物被膜的形成，使通透性改变; 　　 d.阻碍抗菌药物向细菌内的渗透; 　　 e.产生主动外排系统(外排泵)，将药物外排。 　　

如何应对？

合理使用抗菌药物 尽早明确致病菌，根据药敏试验结果选择; 按适应证选药 联合应用要有明确指征，单一药物可有效治疗的感染， 不需联合用药 尽早明确致病菌，根据药敏试验结果选择; 　　 按适应证选药 联合应用要有明确指征，单一药物可有效治疗的感染， 不需联合用药　　 掌握适当的剂量和疗程

轻症感染：能口服，不注射 重症感染、全身性感染： 初始治疗应予静脉给药， 以确保药效 病情好转改成序贯治疗

药代动力学 和药效动力学(PK&PD)及其参数 (AUC) 血浆浓度-时间曲线中的曲线下面积 药代动力学 药效动力学 MIC Cmax 药物在人体中的吸收、分布、代谢和清除的过程，是药物作用与抗菌效果以及体外药代动力学参数与杀菌效果的关系 药物在体内发挥的作用，涉及药物的浓度与药理作用、毒副反应之间的关系 血浆中药物的峰浓度 杀菌效应作用的时间 T>MIC 药物血浆浓度高于MIC的时间比例 病原菌的清除率 药物的半衰期 耐药菌的发生率

AUC 中毒浓度 血峰浓度Peak 平均血药浓度 有效浓度 (MIC90值) 有效浓度维持时间 治疗范围（治疗窗） (mg/L) 作用强度 在抗感染治疗时，为使抗菌药物有效使用要考虑PK，即药物的动态指标BC、Cmax, AUC, PD指标MIC需联合考虑，根据各类抗菌药物的特点，确定最有效的给药方法使非常重要的。近年来抗菌药物临床疗效相关的PK/PD 的研究报道得很多，血中浓度（BC）超过病原菌MIC的时间（Time above MIC），Cmax/MIC, AUC/MIC被认为是临床效果相关的重要指标。 有效浓度维持时间 时间（h) 达峰时间tmax

PK/PD对临床疗效评价的作用 仅靠PK或PD单方面无法全面地评价和估计抗生素的杀菌效应，通常都将两者结合起来对药物进行考察，然后制定给药方案 血液浓度(mg/L) 1 10 24 12 Cmax Cmax/MIC AUC/MIC MIC T > MIC 亚MIC浓度 PAE 要点： 上图为抗生素PK/PD重要的参考数据，评价抗菌药物的临床疗效将根据其药物特点参考以上部分参数，如浓度依赖性抗菌药物参考Cmax/MIC和AUC/MIC。 药代动力学相关的参数包括血浆浓度-时间曲线中的曲线下面积（AUC）、血浆中药物的峰浓度（Cmax）、药物血浆浓度高于MIC（最低抑菌浓度）的时间比例（T>MIC）。 药效动力学相关的参数包括MIC、杀菌效应作用的时间（包括PAE） 时间(h) 2.Pai AB et al. Advances in Chronic Kidney Disease, Vol 13, No 3 (July), 2006: pp 259-270

抗菌药物的杀菌作用特性与PK/PD参数 杀菌特征 PAE PK/PD参数 抗菌药物 时间依赖 短 T > MIC -内酰胺类 AUC/MIC 利奈唑烷 长 大环内酯类,林可霉素,四环素类 Cmax/MIC 糖肽类 浓度依赖 多粘菌素 氨基糖苷类,喹诺酮类,达托霉素 链阳霉素,酮内酯类

《抗菌药物临床应用管理办法》 2012年8月1日起施行 中华人民共和国卫生部令 第84号 《抗菌药物临床应用管理办法》 2012年8月1日起施行 中华人民共和国卫生部令 第84号 安全性 疗效 　抗菌药物临床应用 实行分级管理 细菌 耐药性 价格

抗菌药物临床应用实行分级管理 非限制使用级 分级管理 限制使用级 特殊使用级 长期临床应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较小，价格相对较低的抗菌药物 非限制使用级 经长期临床应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较大，或者价格相对较高的抗菌药物 分级管理 限制使用级 1.具有明显或者严重不良反应，不宜随意使用的抗菌药物； 2.需要严格控制使用，避免细菌过快产生耐药的抗菌药物； 3.疗效、安全性方面的临床资料较少的抗菌药物； 4.价格昂贵的抗菌药物 特殊使用级