单室模型药代动力学 参数计算（1） ——静脉注射 中国医科大学药理学教研室

单室模型 药物进入体循环后，迅即完成向体内各个可分布组织，器官与体液的分布过程，使药物在血浆与这些组织、器官、体液之间立即成为一种动态平衡的分布状态－“均一单元”，即单室模型。 假定身体有一个房室组成，药物进入体循环后迅速分布到机体各部位，并瞬时达到平衡，全身消除速率常数k相同。

什么样的药物符合单室模型？ 从药物吸收入血，到获得分布上的动态平衡，只需要较短时间，使该段时间可以忽略不计，这类药物就近似地符合单室模型药物动力学，此时即可用单室模型动力学方法，来近似地处理分析这类药物的体内动态过程。 单室模型是各种模拟的隔室模型中最基本、最简单的一种，运用十分广泛。

单室模型 主要给药途径： 血管内给药途径：（无吸收相） 快速静脉注射 恒速静脉滴注 血管外给药途径： （存在吸收相） 口服 肌注 皮下等

快速静脉注射（iv） 模型的建立： 模型特点： 药物在体内只有消除过程; X0：静脉注射给药剂量 X：时间 t 时体内药物量 X，Vd X0 k 模型特点： 药物在体内只有消除过程; 药物的消除速度与体内在该时的浓度成正比，遵循一级消除动力学进行消除。 X0：静脉注射给药剂量 X：时间 t 时体内药物量 Vd ：表观分布容积 k：消除速率常数

快速静脉注射（iv） X，Vd X0 k 1. 积分求解： 2. 拉氏变换：

血药浓度法求算基本参数：

肾清除率：相对于血药浓度的尿药排泄速率 ClR=Cl× f e ClR=Ae /AUC Fe 为尿中排出的原型药物的总量站给药剂量的分数。 Vu：单位时间内尿量（ml/min） Cu：尿药浓度（mg/ml） C pmid：集尿时间中点的血药浓度 ClR=Cl× f e Fe 为尿中排出的原型药物的总量站给药剂量的分数。 Fe=U/A0 ClR=Ae /AUC

最小二乘法回归（线性回归法） 以对数浓度为纵坐标，以时间为横座标，药时曲线为y＝ax+b 原理：保证各实测点至回归直线的纵向距离平方和为最小。

练习题1： 某药物静脉注射，C(ng/ml)-t(h)关系式为 lgC＝-0.07394t+0.933，求k，t1/2？ slope=-k/2.303 → k=-2.303×slope =-2.303×(-0.07394) =0.17h-1 t1/2=0.693/k=0.693/0.17=4.07h

练习题2： t（h） 某患者单次静脉注射某药物2g，测得不同时间的血药浓度结果如下： 求k，Cl，t1/2，C0，Vd，AUC和14h后血药浓度？ t（h） 1 2 3 4 5 6 8 10 c（mg/ml） 0.28 0.24 0.21 0.18 0.16 0.14 0.1 0.08

t（h） x t2 x2 lgC Y (lgC)2 y2 t*lgC xy 0.28 -0.5528 0.3056 4 0.24 mg/ml lgC Y (lgC)2 y2 t*lgC xy 1 0.28 -0.5528 0.3056 2 4 0.24 -0.6197 0.3840 -1.2394 3 9 0.21 -0.6778 0.4594 -2.0334 16 0.18 -0.7447 0.5546 -2.9788 5 25 0.16 -0.7959 0.6335 -3.9795 6 36 0.14 -0.8539 0.7291 -5.1234 8 64 0.1 -1 -8 10 100 0.08 -1.0969 1.2032 -10.969 Sum:39 255 -6.3417 5.2695 -34.8764

以最小二乘法对lgc-t作图 可得lgC＝-0.4954-0.0610t

练习: 某男，静脉推注2000 mg 2-对氨基苯磺酰胺-5-甲基嘧啶后血药浓度如下： t（h） 1 4 6 8 24 32 48 C（mg/L） 579.9 473.4 445.0 412.0 245.0 153.0 82.0 求以下参数：k，Cl，t1/2，C0，Vd，AUC Answer： Ct=581.1×e-0.0404t k=0.0404/h t1/2=17.15h Vd=3.4417L AUC=14383.6634mg/L ·h

作业: 某患者，体重50kg，静脉推注500mg 某药物后，测得不同血药浓度如下： t（h） 0.5 1.0 2.0 4.0 6.0 8.0 C（μg/ml） 10.1 8.3 3.7 2.1 0.9 求参数：k，Cl，t1/2，C0，Vd，AUC Answer： Ct=11.69×e-0.307t k=0.307/h t1/2=2.26h Vd=0.855L/kg AUC=38.08μg/l· h

课后思考题-2 给1个50kg体重的患者静脉注射某抗生素6mg/kg，测得不同时间的血药浓度如下： t (h) 0.25 0.5 1.0 0.25 0.5 1.0 5.16 6.0 12.0 18.0 C (ug/ml) 8.22 7.88 7.26 3.0 3.08 1.12 0.40

求： 消除速率常数，表观分布容积，半衰期，清除率 血药浓度-时间方程 静脉注射后10小时的血药浓度 若剂量的60％以原形从尿中排除，则肾清除率是多少? 该药消除90％需要多少时间? 该药的血药浓度低于2ug/ml时无效，作用时间多长？

k＝0.17h-1，Vd＝35.0L，t1/2=4.0h，Cl=5.95L/h 血药浓度-时间方程: C=8.57e-0.17t 静脉注射后10小时的血药浓度: C10=1.57ug/ml Clr=3.57L/h 该药消除90％需要13.55h 作用时间为8.56h

血药浓度法的局限性 是求算药代动力学参数的理想方法，但在某些情况下，血药浓度测定比较困难： 药物本身缺乏精密度较高的测定方法 某些剧毒或高效药物，剂量太小或表观分布容积太大，造成血药浓度极低，难以准确测定 血中干扰物质干扰血药浓度的测定 不便多次采血

尿药浓度法求算药代参数 建立模型的条件： 药物服用后，有较多原型药物从肾脏排泄 假定药物经肾脏排泄过程符合一级消除动力学，即尿中原型药物出现的速度与体内药量成正比。

前提： 有较多原型药物从肾脏排泄； 药物肾排泄过程符合一级速率过程，即尿中原形药物的排泄速率与体内药量成正比； 1.图解法

由图解法求得的半衰期比较粗糙，可作为一种粗略的估计。 更为科学和精确的是 速度法 亏量法

2.速度法（尿排泄速率法） 以lg(dXu/dt)—t作图 可得： k值 keX0值（X0若已知），可得ke值 前提： 有较多原型药物从肾脏排泄； 药物肾排泄过程符合一级速率过程，即尿中原形药物的排泄速率与体内药量成正比； 以lg(dXu/dt)—t作图 可得： k值 keX0值（X0若已知），可得ke值

速度法特点总结： Slope：求出的k值为总消除速率常数，不是肾消除速率常数ke； lg (dXu/dt)：理论上dXu/dt为瞬时速度，不易测得，故通常用一段时间内的平均速度来代替(△Xu/△t )；而t也用集尿中点时间tc＝(ti+ ti+1)/2来代替； lg(dXu/dt) － t作图，变为lg(△Xu/△t) － tc作图 ； 最好采用最小二乘法来进行回归分析（数据零散）； 采尿间隔通常不同，采尿间隔最好≤2·t1/2，避免误差偏大( t1/2过短，则采尿间隔难以控制)。若药物2·t1/2过短或小于t1/2集尿时，误差将加大，对于此种药物采用相等的集尿时间间隔给药。

例题：某体重为50kg黑人妇女，肾功正常，静脉注射500mg万古霉素，测得尿药浓度数据如下： 收集尿时间间隔 终末时间（h） 尿容积 （ml） 浓度 （ug/ml） 1 100 520 2 80 578 3 75 548 4 110 333 5 90 363 7 175 306

求算： k，ke，kb，t1/2，fb？ 若以原药形式排出，正常值为95％，该患者正常么？ 若事故发生创伤，肾功减为正常的40％，此时k， t1/2，fb？

某体重为50kg黑人妇女，肾功正常，静脉注射500mg万古霉素，测得尿药浓度数据如下： t （h） ⊿t tc ⊿Xu (mg) ⊿Xu/⊿t lg⊿Xu/⊿t 1 0.5 52 1.716 2 1.5 46.24 1.665 3 2.5 41.1 1.614 4 3.5 36.63 1.564 5 4.5 32.67 1.514 7 6.0 53.55 26.78 1.428

2.亏量法(总和减量法) 待排泄量

以lg（Xu∞-Xut ）-t作图，可得k值和Xu∞ 亏量法t值为实际时间，而速度法时tc（集尿中点时间） 要精确估算Xu∞，因此采尿时间要大于7个半衰期，速度法不用太长时间 fe＝ke／k ＝Xu∞／X0 说明尿药回收率等于肾排泄分数。 亏量法作图不敏感，k值测定准确

收集尿时间间隔的终末时间(h) 尿容积（ml） 浓度（mg/ml） 0.5 100 0.75 1.0 110 1.5 80 2.0 120 给一个健康男性静脉注射500mg某药物，给药后24h以不同时间间隔从尿中回收的原形药量如下表，用亏量法计算此药的总消除速度常数k，尿药排泄速度常数ke，和代谢速度常数kb。 收集尿时间间隔的终末时间(h) 尿容积（ml） 浓度（mg/ml） 0.5 100 0.75 1.0 110 1.5 80 2.0 120 0.25 3.0 0.4 6.0 50 0.8 12.0 0.1 24.0 nd

Xu∞ 时间间隔（h） 尿容积 （ml） 浓度 (mg/ml) 以原形排泄药量（mg） Xu以原形排泄的累计药量（mg） Xu∞-Xu t 0.0-0.5 100 0.75 75 215 0.5-1.0 110 0.5 55 130 160 1.0-1.5 80 40 170 120 1.5-2.0 0.25 30 200 90 2.0-3.0 0.4 240 50 3.0-6.0 0.8 280 10 6.0-12.0 0.1 290 12.0-24.0 nd Xu∞

215 160 120 90 50 10 t （h） 待排泄药量[Xu∞- Xut]（mg） lg[Xu∞- Xut]（mg） 0.5 215 2.332 1.0 160 2.204 1.5 120 2.079 2.0 90 1.954 3.0 50 1.699 6.0 10 1.000 以lg[Xu∞- Xut]－t做直线回归，得曲线方程： lg[Xu∞- Xut]＝-k/2.303×t＋lg Xu∞ logXu∞－Xut＝2.443－0.242t

内容归纳： 血药浓度法 尿药浓度 （速率法） （亏量法） X轴 t tc Y轴 slope -k/2.303 intercept lgC0 lg（△Xu/△t） lg（ Xu∞-Xu t ） slope -k/2.303 intercept lgC0 lgkeX0 lgXu∞ 采样时间 大于5个t1/2 4～5个t1/2 大于7个t1/2 样品 血 尿 直线得出方法 图解，回归 回归 （最小二乘法） 外推，回归

课后思考题-1 某单室药物100mg给某患者静脉注射后，定时收集尿液，测得尿药排泄数据如下： 求：分别用速度法和亏量法计算该药的k，t1/2，ke值。 （速度法： k＝0.0691h-1，t1/2＝10h，ke＝0.042h-1 ） （亏量法： k＝0.0691h-1，t1/2＝10h，ke＝0.043h-1 ） t (h) 1 2 3 6 12 24 36 48 60 72 Xu (mg) 4.02 7.77 11.26 20.41 33.88 48.63 55.55 57.84 59.06 59.58

根据不同时间间隔的尿药量计算出平均尿药排泄速度△Xu/△t和中点时间tc的数据列表如下： 速度法： 根据不同时间间隔的尿药量计算出平均尿药排泄速度△Xu/△t和中点时间tc的数据列表如下： △t △Xu △Xu/△t（mg） lg△Xu/△t tc（h） 1 4.02 0.604 0.5 3.75 0.574 1.5 3.49 0.543 2.5 3 9.15 3.05 0.484 4.5 6 13.47 2.25 0.352 9.0 12 14.75 1.23 0.090 18.0 6.42 0.54 -0.268 30.0 2.79 0.23 -0.638 42.0 1.22 0.10 -1 54.0 0.52 0.043 -1.36 66.0

以lg△Xu/△t－tc作图， 求得：lg△Xu/△t＝4.178－0.03tc ∵Slope＝－k/2.303＝－0.03， ∴ k=－2.303×（－0.03）＝0.0691/h t1/2＝0.693/k＝0.0693÷0.0691＝10h ∵Intercept=4.178 ∴ ke=I0/X0=4.178/100=0.04178/h=0.042h-1

由不同时间间隔的尿药量，计算待排泄药量（Xu∞－Xu），如下： 2.亏量法： 由不同时间间隔的尿药量，计算待排泄药量（Xu∞－Xu），如下： t（h） Xu（mg） Xu∞－Xu lg（Xu∞－Xu） 1 4.02 55.56 1.745 2 7.77 51.81 1.714 3 11.26 48.32 1.684 6 20.41 39.17 1.593 12 33.88 25.70 1.410 24 48.63 10.95 1.039 36 55.05 4.53 0.656 48 57.05 2.53 0.403 60 59.06 0.52 -0.284 72 59.58

以lg（Xu∞－Xu）－ t作图， 或者用最小二乘法原理计算回归方程，得： lg（Xu∞－Xu）=1.794－0.03t ∵Slope＝－k/2.303＝－0.03，∴k=－2.303×（－0.03）＝0.0691/h t1/2＝0.693/k＝0.0693÷0.0691＝10h ∵Intercept=1.794 ∴lg（keX0）/k＝1.794，（keX0）/k＝62.23 ∴ke＝62.23k/ X0＝62.23×0.0691÷100＝0.043（h-1）

已知该药属于单房室模型，分布容积30L，求该药的t1/2，ke，Cl，以及80h的累积尿药量。 ※作业题：某药物静脉注射后，定时收集尿液，已知平均尿液排泄速度与中点时间的关系式为： lg△Xu/△t＝0.6211－0.0299tc， 已知该药属于单房室模型，分布容积30L，求该药的t1/2，ke，Cl，以及80h的累积尿药量。 根据已知条件，可得： k＝－2.303×（－ 0.0299）＝0.07（h-1） t1/2＝0.693/k＝0.0693÷0.07＝9.9h 2. 从直线的截距得： I0＝ke·X0＝log-10.6211＝4.179 ke＝I0/X0＝4.179/1000＝0.0042（h-1） 3. Clr＝ke·Vd＝0.0042×30＝0.126 L/h 4. 根据公式，80h的累积尿药量： ＝4.2/0.07×（1-e0.07×80）＝59.7（mg）

单室模型药代动力学 参数计算（2） ——静脉滴注 中国医科大学药理学教研室

静脉滴注 静脉滴注是以恒定速度向血管内给药的方式，无吸收相。 单室模型药物以静脉滴注方式进入体内，在滴注时间t内，体内除了消除过程外，同时存在一个恒速增加药量的过程，当滴注完成后，体内才只有消除过程。

这种模型包括两个方面： 药物以恒定速度k0进入体内； 体内药物以k即一级动力学从体内消除。 X，Vd k0 k

静脉点滴（inf） X，Vd k0 k

稳态血药浓度

若某患者体重50kg，以每分钟20mg的速度静脉滴注单室模型药物普鲁卡因，问：稳态血药浓度是多少？滴注10h后的血药浓度是多少？（t1/2＝3.5h，Vd＝2L/kg）

对患者静脉滴注单室模型药物利多卡因，已知t1/2＝1.9h，Vd＝100L，若要使稳态浓度达到3μg/ml，应取滴注速度为多少？

达稳分数（fss）

某单室药物，静脉滴注达稳态浓度的87.5％，需要经过几个半衰期？

某单室药物，半衰期5h，静脉滴注达稳态血药浓度的95％，需要多少时间？

稳态前停滴： 若静脉滴注停止后，体内药物按自身消除方式进行消除，此时相当于快速静脉滴注后的变化，体内过程仍然按照一级消除动力学进行消除。 C CT T T’

稳态后停滴： 若静脉滴注停止后，体内药物按自身消除方式进行消除，此时相当于快速静脉滴注达稳态后的变化，体内过程仍然按照一级消除动力学进行消除 C Css t t’

负荷剂量 在静脉滴注之初，血药浓度距稳态血药浓度的差距很大，为此，在静脉滴注开始时，需要静注一个负荷剂量，使血药浓度迅速达到或接近稳态血药浓度，继而以静脉滴注来维持该浓度 负荷剂量又称为首剂量。

在静脉滴注开始时，也可以先快速静脉滴注，使血药浓度迅速达到或接近稳态血药浓度，继而以静脉滴注来维持该浓度

课后题-1 某药物生物半衰期为3.0h，表观分布容积为10L，今以每小时30mg速度给某患者静脉滴注，8h即停止滴注，问停药后2h体内血药浓度为多少？ 6.892ug/ml

课后题-2 给患者静脉注射某药20mg，同时以20mg/h的速度静脉滴注该药，问经过4h体内血药浓度为多少？（表观分布容积为50L，半衰期为40h） 1.919ug/ml

单室模型药代动力学 参数计算（3） ——非血管内途径给药

血管外给药 口服，肌内注射，皮下注射，腹腔注射，直肠给药，皮肤给药等; 血管外给药途径会经过一个吸收过程，药物逐渐进入循环，而静脉内给药，药物几乎同时进入血液循环，100%进入血液循环; 一般药物从血管外的吸收遵循着一级吸收动力学过程。

模型建构 血管外给药途径会经过一个吸收过程（F），药物逐渐进入循环，而静脉内给药，药物几乎同时进入血液循环，100%进入血液循环。 C，Vd X0 F X a Ka 血管外给药途径会经过一个吸收过程（F），药物逐渐进入循环，而静脉内给药，药物几乎同时进入血液循环，100%进入血液循环。 一般药物从血管外的吸收和消除都遵循一级动力学过程 X a：吸收部位可吸收的药量 X：体内的药量 Ka：一级吸收速率常数 K：一级消除速率常数 F：生物利用度（吸收系数）

血管外给药： Xa: t 时吸收部位的药量 X：t 时体内的药量 Ka：一级吸收速率常数 K：一级消除速率常数 F：生物利用度 C，Vd

已知某单室模型药物口服后生物利用度为70%，ka＝0. 8h-1，k＝0 已知某单室模型药物口服后生物利用度为70%，ka＝0.8h-1，k＝0.07h-1，Vd＝10L，如口服剂量为200mg，（1）试求服药后3小时血药浓度是多少？（2）如药物在体内最低有效浓度为8ug/ml，问第二次在什么时间服药比较合适？ ＞

血管外给药途径 相关参数的求算

在该曲线中，一般将峰的左边成为吸收相，此时吸收速度大于消除速度，曲线呈上升状态，主要体现药物的吸收情况； 峰的右边成为吸收后相（消除相），此时的吸收速度一般小于消除速度，因此曲线在一定程度上反映了药物的消除情况。 在到达峰顶的一瞬间，吸收速度恰好等于消除速度，其峰值就是峰浓度（Cmax），这时的时间称为达峰时间（tmax）。 这两个参数可以通过建立数学关系式进行估算。

参数Cmax

参数tmax

抛物线法求参数tmax和Cmax 抛 物 线 法

求AUC和 Cl

大鼠口服蒿本酯的ka＝1. 905h-1，k＝ 0. 182h-1 ，Vd＝4. 25L，F＝0 大鼠口服蒿本酯的ka＝1.905h-1，k＝ 0.182h-1 ，Vd＝4.25L，F＝0.8，如口服剂量为150mg，求tmax，Cmax，AUC ?

残数法 求k和ka ＞

例题：口服某双室模型药物100mg的溶液剂后， 测出各个时间点的血药浓度数据如下： 时间（h） 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.5 2.5 4.0 5.0 血药浓度（μg/ml） 1.65 2.33 2.55 2.51 2.40 2.00 1.27 0.66 0.39 假定该药物在体内的表观分布容积为30L， 试求算该药物的k，ka，t1/2，t1/2(a)及F值。

时间（h） 血药浓度（μg/ml） 尾端直线相外推线的浓度（μg/ml） 残数浓度（μg/ml） 0.2 1.65 3.36 1.95 0.4 2.33 3.30 0.97 0.6 2.55 3.00 0.45 0.8 2.51 2.74 0.23 1.0 2.40 2.50 0.10 后四点回归后，斜率为-0.2， 所以k＝－0.2×（-2.303）＝0.462h-1 t1/2＝0.693/k＝0.693/0.462＝1.5h 以lgCr － t直线回归，残数线的斜率为－ 1.505， 所以ka＝－1.505×（ － 2.303）＝3.465h-1 t1/2a＝0.693/ka＝0.693/3.465＝0.2h 截距为3.9，所以kaFX0/V(ka-k)=3.9得到，F=1

操作步骤总结： 作lgC－t 散点图，用消除相（曲线尾段）点作直线回归，求出k和t1/2； 将直线外推得外推线，将吸收相各时间点t1，t2，t3 ……代入回归方程求出外线相应处的外推浓度C1外，C2外，C3外……； 外推浓度－实测浓度＝残数浓度（Cr）； 做lgCr－t直线回归得残数线，从残数线的斜率求出ka。

☆注意事项： 应用残数法，必须是在ka≥k的情况下，这符合大多数药物。 因为一般药物制剂的吸收半衰期（t1/2a）总是短于消除半衰期（t1/2），但是缓释剂型除外，若出现k＞ka的情况，通过残数法先求的是ka ，作残数线法得出的是k 。 此外，为保证残数线能作出，必须在吸收相内多次取样。否则，残数值误差太大，一般以不少于3点为宜；在ka≥k的前提下，取样时间t应充分大，这样才能使e-kat→0。

课后思考题 某患者口服某一室药物500mg后，测得血药浓度如下： t（h） 0.5 1 2 4 8 12 18 24 36 48 C（ug/ml） 5.4 9.9 17.2 25.8 29.8 26.6 19.4 13.3 5.9 2.6 已知F=1，求k， ka，tmax，Cmax，Vd，CL，AUC？

Wagner-Nelson法(简称W-N，待吸收分数法)求ka 残数法求ka，必须在C－t曲线能拟合某一模型时才可用； 若不能，则可用此法求ka； 此法与吸收模型无关，不仅适用于一级吸收，也适用于零级吸收（例如恒速静脉滴注）。

Wanger-Nelson法（W-N法）也称为待吸收分数法，是求算吸收速度常数的一个经典方法， 其原理为： 由于吸收进入全身循环的药量为XA，等于给药后任意时间的体内药量X及在该时间消除累积量XE之和。因此 XA＝X＋XE 上式对时间t微分，得： 药物在体内的消除符合一级速度过程，则有：

Wagner-Nelson法 对上式从时间0→t积分得： 式中，Ct为t时血药浓度， 为时间0-t的血药浓度-时间曲线下面积。 式中, 为完全被吸收的药量， 为血药浓度-时间曲线下的总面积。 所以t 时药物吸收分数的表达式为： 上式描述了一定时间被吸收药物累积量与完全被吸收药量之间的关系。

为待吸收分数