第39章 －内酰胺类抗生素 -Lactam antibiotics 王洪新 教授

一、分类： 1. 青霉素类 2. 头孢菌素类 3. 其他β-内酰胺类 4. β-内酰胺酶抑制药 5. β-内酰胺类抗生素复方制剂

青霉素类 1.窄谱青霉素类：注射用青霉素G和口服青霉素Ⅴ 2.耐酶青霉素类：注射用甲氧西林 3.广谱青霉素类：注射、口服用氨苄西林 4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类：注射用羧苄西林 5.革兰阴性菌青霉素类：注射用美西林

β－内酰胺环 头孢菌素类 7-氨基头孢烷酸 青霉素类 6-氨基青霉烷酸

二、抗菌作用机制 作用于青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），抑制细菌细胞壁合成菌体失去渗透屏障膨胀裂解；同时借助细菌的自溶酶（autolysins）溶解而产生抗菌作用。

外膜 细胞壁 糖 肽 膜间隙 细胞膜

PBPs分为二类 大分子量具有转肽酶和转糖基酶活性，参与细菌细胞壁合成； 小分子量具有羧肽酶活性，与细菌细胞分裂和维持形态有关。

细菌细胞壁的基础成分是粘肽，其合成在细菌的胞浆内完成，所形成的短的肽链经转肽酶和羧肽酶等的作用交叉联接成网络状多聚体，渗入到细胞壁中。

β-内酰胺类抗生素对已合成的细胞壁无影响。故对繁殖期细菌的作用较静止期强。 G+菌细胞壁粘肽含量高， 繁殖期细菌需要合成大量的细胞壁粘肽， β-内酰胺类抗生素对已合成的细胞壁无影响。故对繁殖期细菌的作用较静止期强。

对人安全 哺乳动物的细胞没有细胞壁。 此类抗生素对人和动物的毒性小。

三、耐药机制 （一)产生水解酶 —— 最常见的机制 ‐内酰胺酶使‐内酰胺环水解裂开，失去抗菌活性。 金葡菌、大肠杆菌 → 青霉素酶 → 青霉素 绿 脓 杆 菌→ -内酰胺酶 头孢菌素

（二）酶与药物牢固结合——牵制机制 ↓ 广谱青霉素 2~3代头孢菌素 + -内酰胺酶 形成屏障作用 ↓ 药物滞留膜外 ↓ + -内酰胺酶 ↓ 形成屏障作用 ↓ 药物滞留膜外 　　 ↓ 不能与PBPs结合

（三）靶位结构改变 PBPs的质： PBPs结构改变：甲氧西林耐药金葡菌 → PBP2→ 使PBPs 合成增加→高度耐药

（四）改变菌膜通透性 -内酰胺类 → OmpF外膜孔道蛋白 →进入菌体 大 肠 杆 菌 → OmpF丢失→ 耐药

细菌的胞浆膜上存在主动外排系统，是一组跨膜蛋白，由转运子、外膜蛋白和附加蛋白三部分组成。 （五）增加药物外排 细菌的胞浆膜上存在主动外排系统，是一组跨膜蛋白，由转运子、外膜蛋白和附加蛋白三部分组成。

（六） 缺乏自溶酶 有些细菌缺少自溶酶，如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药

第二节 青霉素类（Penicillin ） 青霉素类抗生素为6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物， 母核中的_内酰胺环是抗菌活性所必需， 已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素。

分类 半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代天然青霉素母核上的侧链而获得。 天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物合成， 有F、G、K、X 及双氢 等成分，其中以青霉素G 性质稳定，抗菌作用强，产量高，用于临床； 半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代天然青霉素母核上的侧链而获得。

青霉素的发现

（一）窄谱青霉素 1.青霉素 G（Penicillin G） 第一个用于临床的抗生素 结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素 性质：不稳定 （1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制； （2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用 特点：不耐酸、不耐酶、窄谱

〔性状〕 干燥粉末，剂量用U表示。 水溶液为短效制剂。

【体内过程】 1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴； 2、分布：主要分布于细胞外液，广泛分布关节腔、淋巴液及各组织，不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度； 3、消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，90%经肾小管分泌；

【抗菌作用】 青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用； 敏感菌株包括G+菌、G-球菌及螺旋体，属窄谱抗生素。

1、G+球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌 （除金葡菌以外）等 〔抗菌谱〕 1、G+球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌 （除金葡菌以外）等 2、G+杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌、厌氧破伤风杆菌、产气荚膜杆菌、乳酸杆菌等

3、G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌 4、G-杆菌：流感杆菌与百日咳杆菌等 5、螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体 但对大多数的G-杆菌无效，对金葡菌产生的_内酰胺酶不稳定

耐药性 1.金葡菌：90％ 2.淋球菌：多见

【临床应用】 首选用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋体所致的感染，但须病人对青霉素不过敏。 1、溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、 蜂窝组织炎、化脓性关节炎、心内膜炎及败血症等；

〔临床应用〕 2.肺炎链球菌引起的大叶肺炎、脓胸、支气管肺炎……； 3.草绿色链球菌引起的心内膜炎；

4、G+杆菌感染如白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清以中和外毒素； 6、钩端螺旋体病、梅毒、回归热； 7、放线菌病

〔不良反应〕 1.过敏反应 — 主要不良反应 皮肤过敏、血清病样反应较多见； 过敏性休克：最严重，表现有循环衰竭、呼吸衰竭和中枢抑制。

过敏原： 青霉素降解产物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸；青霉素、6－APA高分子聚合物

预防措施： 1.询问过敏史； 2.皮试 3.注射后观察30 min； 4.准备抢救药品及器材。

1. 即使同一药厂生产，更改批号 后需要重新皮试 2. 停药3天后应该重新皮试 3. 不同药厂生产，应该重新皮试 4 1.即使同一药厂生产，更改批号 后需要重新皮试 2.停药3天后应该重新皮试 3.不同药厂生产，应该重新皮试 4.空腹时注射青霉素应该注意低 血糖反应

治疗 首选：im 0.1%肾上腺素（0.5～1 mg ）

不良反应 2.局部刺激症状：红肿、疼痛、硬结； 3.大剂量iv可引起精神错乱、抽搐；高血钾症或高钠血症。 4.赫氏反应

赫氏反应 用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧的现象 表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等 机理 ：（1）螺旋体抗原抗体免疫反应 （2）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释放内毒素 预防：初次小剂量给药

药物相互作用 1. 丙磺舒 ＋ 青霉素 G：延长作用时间。 2. 与氨基甙类协同抗菌，但不可混合注射。

（一）窄谱青霉素 2. 耐酸青霉素类——苯氧青霉素类 青霉素V（penicillinV） 非奈西林（phenethicillin） 特点： 耐酸不耐酶  可口服  抗菌谱与青霉素同——用于轻症感染

（二）耐酶青霉素类 异唑类青霉素 双氯西林（dicloxacillin） 苯唑西林（oxacillin） 氟氯西林（flucloxacillin）

特点  耐酸耐酶  可口服，血浆蛋白结合率高，不易透过血脑屏障  双氯西林作用最强，  主要用于耐青霉素G的金葡菌感染

（三） 广谱青霉素类 氨苄西林（Ampicillin ) 阿莫西林 (Amoxicillin) 等  耐酸——可口服，  不耐酶——对耐药金葡菌感染无效；  对G-杆菌有效——可用于伤寒、副伤寒以及G-杆菌所致的呼吸道感染、尿路感染。

（四）抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 羧苄西林 （Carbenicillin） 替卡西林（ticarcillin） 磺苄西林（sulbenicillin） 阿洛西林（azlocillin） 美洛西林（mezlocillin） 等酰脲类青霉素。

特点  不耐酸不耐酶——口服无效，对耐药金葡菌无效；  对大多数G-菌有效——可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道及泌尿道感染；  对铜绿假单胞菌作用强——主要用于铜绿假单胞菌所致的感染如烧伤创面感染

（五）主要作用于G-菌的青霉素 美西林（mecillinam） 匹美西林（pivmecillinam） 替莫西林（temocillin） 特点： 1.对G-菌产生的-内酰胺酶稳定 2.主要用于G-杆菌所致的尿路感染

小 结 各种青霉素类对胃酸和青霉素酶的稳定性 天然青霉素：不耐酸不耐酶 耐酸青霉素类：耐酸不耐酶 耐酶青霉素类：耐酸耐酶 小 结 各种青霉素类对胃酸和青霉素酶的稳定性 天然青霉素：不耐酸不耐酶 耐酸青霉素类：耐酸不耐酶 耐酶青霉素类：耐酸耐酶 广谱青霉素类： 耐酸不耐酶 抗铜绿假单胞菌:不耐酸不耐酶

第三节 头孢菌素类抗生素 头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素，其母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），与青霉素类抗生素化学结构相同之处是均有一个β_内酰胺环

与青霉素相比它有如下特点 1、抗菌谱广，作用强 2、对-内酰胺酶稳定 3、过敏反应发生率低

常用头孢菌素的分类 第一代：头孢噻吩 cefalothin 头孢唑啉 cefazolin 头孢氨苄 cefalexin 头孢拉定 cefradin 等 第二代：头孢呋辛 cefuroxime 头孢孟多 cefamandole 头孢克洛 cefaclor 头孢丙烯 cefprozil 等 第三代：头孢噻肟 cefotaxime 头孢曲松 ceftriaxone 头孢他定 ceftazidime 头孢哌酮 cefoperazone 第四代：头孢匹罗 cefpirome 头孢 吡肟 cefepime 头孢利定 cefolidin 头孢噻利 cefoselis 等

（一）体内过程 1.吸收：一般口服吸收差，需注射给药 但某些头孢菌素如：头孢氨苄可口服 1.吸收：一般口服吸收差，需注射给药 但某些头孢菌素如：头孢氨苄可口服 2.分布：第三代、四代头孢菌素穿透力强，分布广，可透过血脑屏障 3.排泄：主要经肾脏排泄 注意：头孢哌酮、头孢曲松主要经胆汁排泄

（二）抗菌作用 抗菌谱 1.第一代和第二代对G+菌作用较强，对G-菌含铜绿假单胞菌及厌氧菌作用弱或无效；

作用原理 与青霉素类抗生素相同 与细菌细胞膜上的PBPs结合——粘肽的形成 （-） 杀菌药 阻碍细胞壁合成

（三）临床应用 第一代头孢菌素：主要用以治疗敏感菌所致的呼吸道、尿路、皮肤及软组织感染 第二代头孢菌素：主要用于敏感菌所致肺炎、胆道感染，菌血症、尿路感染。 第三代头孢菌素：主要用于败血症、脑膜炎、骨髓炎、铜绿假单胞菌感染。 第四代头孢菌素：第三代头孢菌素耐药的感染

（五）各代头孢菌素的特点 第一代头孢菌素 1. 抗菌谱： 对G+菌（含耐药金葡菌）作用强  2~4 代头孢菌素，对G-菌作用弱 2. 酶稳定性：对青霉素酶稳定，但对_内酰胺酶稳定性2~4代头孢 3. 不良反应：有肾毒性

第二代 头孢菌素 G+菌：作用与第一代相仿或稍逊； G-菌：比第一代强； 铜绿假单胞菌：无效 厌氧菌：部分药物有效 抗菌谱 G+菌：作用与第一代相仿或稍逊； G-菌：比第一代强； 铜绿假单胞菌：无效 厌氧菌：部分药物有效 2.对多种_内酰胺酶稳定 3.肾毒性较第一代降低

第三代 头孢菌素 1.分布广，组织穿透力强，有一定量渗入脑脊液 2.G+菌：作用不及第一代和第二代 G-菌：强于第一代和第二代 第三代 头孢菌素 1.分布广，组织穿透力强，有一定量渗入脑脊液 2.G+菌：作用不及第一代和第二代 G-菌：强于第一代和第二代 铜绿假单胞菌及厌氧菌：有较强作用 3.对多种_内酰胺酶高度稳定 4.对肾脏基本无毒性

第四代 头孢菌素 1.对革兰阴性菌作用较强 2.对β_内酰胺酶高度稳定 3.无肾脏毒性

各代头孢菌素的特点小结 药名 抗菌谱 酶稳定性 用途 肾毒性 G+ G- 第一代 强 弱 青霉素酶稳定 耐青霉素酶 药名 抗菌谱 酶稳定性 用途 肾毒性 G+ G- 第一代 强 弱 青霉素酶稳定 耐青霉素酶 铜绿假单胞菌 -内酰胺酶差 金葡菌感染 及厌氧菌无效 第二代 强 稍强 -内酰胺酶 产酶耐药G- 铜绿假单胞菌 稳定 杆菌感染； 降低 无效，部分对 敏感G+菌 感染 厌氧菌有效 第三代 弱 强 高度稳定 重症耐药G- 基本无毒 铜绿假单胞菌 杆菌感染 及厌氧菌有效 第四代 弱 更强 更稳定 同上 无毒 大

（四）不良反应 1.过敏反应：过敏性休克罕见，与青霉素有交叉过敏 2.肾毒性：第一代多见 注意：避免与肾毒性的药物合用 如：氨基糖苷类、万古霉素、高效利尿药等 3.静脉炎或出血倾向：头孢孟多、头孢哌酮； 防治：Vit K 4.中枢神经系统：头疼、头晕 5.其他：“醉酒样”反应、二重感染等

第四节 其他-内酰胺类抗生素 化学结构： -内酰胺环 杂环 药物分类： （一）头霉素类 （二）碳青霉烯类 （三）氧头孢烯类 化学结构： -内酰胺环 杂环 药物分类： （一）头霉素类 （二）碳青霉烯类 （三）氧头孢烯类 （四）单环-内酰胺类抗生素

（一）碳青霉烯类 亚胺培南（Imipenem) 1、抗菌谱广，作用强，对多数G+、G-菌有效，对厌氧菌是-内酰胺类中作用最强者 2、不仅对-内酰胺酶高度稳定，且有抑酶作用 3、易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异性抑制剂西司他丁合用 4、临床用于G+、G-菌及厌氧菌所致的感染

（二）头霉素类 头孢美唑（Cefmetazole） 1、抗菌谱广，对G-杆菌作用强，对厌氧菌高敏，对耐青霉素葡菌活性高。 头孢西丁（Cefoxitin） 头孢美唑（Cefmetazole） 1、抗菌谱广，对G-杆菌作用强，对厌氧菌高敏，对耐青霉素葡菌活性高。 2、用于G-菌和厌氧菌所致的感染

（三）氧头孢烯类 1、抗菌谱广，作用强、持久，与第三代头孢菌素相似 拉氧头孢（Latamoxef） 1、抗菌谱广，作用强、持久，与第三代头孢菌素相似 2、对‐内酰胺酶极稳定。脑脊液中含量高，痰中浓度高，血药浓度维持时间较长。

（四）单环-内酰胺类抗生素 1、对G-杆菌高敏， G+球菌、厌氧菌耐药，为窄谱杀菌剂 2、对G-杆菌产生的-内酰胺酶高度稳定 氨曲南（Azthreonam） 1、对G-杆菌高敏， G+球菌、厌氧菌耐药，为窄谱杀菌剂 2、对G-杆菌产生的-内酰胺酶高度稳定 3、用于G-需氧菌所致感染

第五节 -内酰胺酶抑制剂 克拉维酸（Clavulanic Acid） 舒巴坦（Sulbactam）

小 结（一） 青霉素类、头孢菌素类 1、 -内酰胺类抗生素包括两类： 2、 -内酰胺类抗生素共同的化学结构： -内酰胺环 3、 -内酰胺类抗生素的抗菌机理：抑制粘肽合成酶（PBPs）导致细胞壁缺损 4、细菌最常见的耐药机制：产生水解酶、青霉素酶 -内酰胺酶 5、何谓牵制机制？ 6、青霉素类分为哪几类？ 7、天然青霉素为窄谱繁殖期杀菌剂

小 结（二） 8、青霉素的抗菌谱；首选用于哪些疾病？ 9、青霉素的主要不良反应：过敏反应 最严重不良反应：过敏性休克 首选抢救药物：肾上腺素 9、青霉素的主要不良反应：过敏反应 最严重不良反应：过敏性休克 首选抢救药物：肾上腺素 10、青霉素过敏反应的防治措施 11、头孢菌素类与青霉素相比的特点 12、各代头孢菌素类发展的基本规律 13、非典型-内酰胺类抗生素包括哪几类？ 14、亚胺培南需与何药合用？西司他丁