抗微生物药物概论 Hu Weiwei (General considerations of antimicrobial agents) Prof., Ph.D. Dept. of Pharmacol. huww@zju.edu.cn

抗微生物药 抗细菌药(Antibacterial drugs); 抗真菌药(Antifungal drugs); 抗病毒药(Antiviral drugs).

抗菌治疗的历史 1909 Ehrlich 发现撒尔佛散（Salvarsan，治疗梅毒特效剂） 治疗梅毒（syphilis）的“灵丹妙药” 1928 Fleming 发现青霉素（penicillin） 1932 Domagk 发现磺胺类药物（sulfonamides） 1940s 青霉素和链霉素（streptomycin）广泛应用,发现头孢菌素 （cephalosporins） 1947 发现氯霉素（Chloramphenicol） 1950s 使用四环素（Tetracycline） 1952 发现红霉素（Erythromycin） (大环内酯类macrolides) 1956 万古霉素（Vancomycin）用于对青霉素耐药的葡萄球菌 1957 发现卡那霉素（Kanamycin）(氨基糖苷类aminoglycosides) 1962 发现萘啶酸（Nalidixic acid ） (喹诺酮类quinolones) 1980s 氟喹诺酮类（Fluoroquinolones）, 广谱头孢菌素 2000s 新的抗耐药菌抗生素 There is a very long history that people discovered many drugs to fight against microbes that cause diseases, but we haven’t got the final victory. Since, both microbes and cancer cells can evolve resistance to drug therapies.

抗菌药物的分类 根据生物活性 抗G+抗生素 抗G-抗生素 广谱抗生素 抗分支杆菌（mycobacterium）抗生素 抗厌氧菌（anaerobe）抗生素 β-内酰胺酶抑制剂

根据化学结构、抗菌作用等分类： 1、β-内酰胺类: 青霉素; 头孢菌素类; 2、氨基糖苷类(Aminoglycosides); 3、大环内酯类(Macrolides); 林可霉素;万古霉素 4、四环素类(Tetracyclines); 氯霉素 5、喹诺酮类(Quinolones) 6、磺胺类(Sulphonamides) 7、硝基呋喃类(Nitrofurans) 8、抗分支杆菌药 9、其它:链阳菌素类等

宿主、微生物及抗生素之间的关系 耐药 不良反应 治疗作用 药代动力学 致病 免疫反应 Interactions between drug , human body, and pathogens is complex. 免疫反应

术语 1. 抗菌药(Antibacterial drugs) 2. 抗生素(Antibiotics) 3. 抑菌药(Bacteriostatic drugs) 4. 杀菌药(Bactericidal drugs) 5. 抗菌谱(Antibacterial spectrum) 6. 化疗指数,CI (Chemotherapetic index) 7. 最低抑菌浓度, MIC (Minimum inhibitory concentration) 8. 最低杀菌浓度, MBC (Minimum bactericidal concentration) 9. 浓度依赖型杀菌 10.时间依赖型杀菌 11. 抗生素后效应,抗菌后效应,PAE (Post antibiotic effect) 12. 首次接触效应(First expose effect) There are many terms to describe the antimicrobes properties.

2. 词汇与定义: (1) 抗菌药(Antibacterial drugs): 可以杀灭细菌和/或抑制其生长的药物 包括: ①抗生素(Antibiotics); ②人工合成抗菌药, 例如磺胺类(sulfonamides)和喹诺酮类 (quinolones)等。

(2) 抗生素(Antibiotics): 由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）产生，能抑制或杀灭其它微生物的物质。 分为天然品和人工部分合成品。

(3) 化疗指数(Chemotherapetic index) : (4) 抗菌谱(Antibacterial spectrum)： LD50/ED50或 LD5/ED95 (4) 抗菌谱(Antibacterial spectrum)： 抗菌药物的抗菌范围：分为广谱和窄谱 (5) 抑菌药(Bacteriostatic drugs)： 仅能抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药物 (6) 杀菌药(Bactericidal drugs)： 不仅能抑制细菌生长繁殖，而且具有杀灭细菌作用的抗菌药物

agents

抗生素敏感性测试 7. 最低抑菌浓度 Minimum inhibitory concentration (MIC)： 在体外药物与细菌培养18-24小时后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度 8. 最低杀菌浓度 Minimum bactericidal concentration (MBC): 99.9% decrease in growth over 24 hours 24小时后能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度 7.Minimum inhibitory concentration (MIC) The lowest concentration of an antimicrobial that will inhibit the visible growth of a microorganism after overnight incubation Used by diagnostic laboratories mainly to confirm resistance, but most often as a research tool to determine the in vitro activity of new antimicrobials, and data from such studies have been used to determine MIC breakpoints. 8. Minimum bactericidal concentration (MBC) The lowest concentration of antimicrobial that will prevent the growth of an organism after subculture on to antibiotic-free media. MBC determinations are undertaken less frequently and their major use has been reserved for isolates from the blood of patients with endocarditis

9. 浓度依赖性抗菌药:药物的抗菌活性取决于药物浓度超过最低抑制浓度的程度，如氨基糖甙类和喹诺酮类药物（有长PAE，首次接触效应） 10 9. 浓度依赖性抗菌药:药物的抗菌活性取决于药物浓度超过最低抑制浓度的程度，如氨基糖甙类和喹诺酮类药物（有长PAE，首次接触效应） 10. 时间依赖性抗菌药:药物的抗菌活性取决于药物浓度超过最低抑菌浓度的时间，例如头孢菌素和万古霉素（无首次接触效应） 11. 抗生素后效应(Post antibiotic affect，PAE) : 指细菌与抗生素短暂接触，当抗生素浓度下降，低于MIC或消失后，细菌生长仍受到抑制的效应。 12. 首次接触效应(First expose effect): 抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间（数小时）后，才会再起作用，如氨基糖苷类。 11. Post antibiotic effect (PAE) Refers to a period of time after complete removal of an antibiotic during which there is no growth of the target organism Several factors influence the presence or duration of the PAE including the type of organism, type of antimicrobial, concentration of antimicrobial, duration of antimicrobial exposure, and antimicrobial combinations.

作用分类及机制 ① ④ ⑤ ③ ②

青霉素类 G+/ G- 细胞壁的结构和成比较

作用分类及机制 (1)抑制细菌细胞壁的合成: -Lactam antibiotics vancomycin transpeptidase

(2)改变胞质膜的通透性: ①离子吸附（链霉素）; ②结合麦角固醇 (两性霉素B）; ③抑制麦角固醇的合成（咪唑类）; 作用分类及机制 (2)改变胞质膜的通透性: ①离子吸附（链霉素）; ②结合麦角固醇 (两性霉素B）; ③抑制麦角固醇的合成（咪唑类）; ④表面活性剂，与磷脂结合（多粘菌素类）。

作用分类及机制 (3)抑制蛋白质合成: 影响30S的功能： 链霉素、四环素类 影响50S的功能： 大环内酯类、林可霉素、氯霉素等

抑制蛋白合成 30s 始动复合物形成 氨基苷类 氨基苷类 四环素类 氯霉素类 大环内酯类 林可霉素类

作用分类及机制 (4)影响细菌核酸代谢：喹诺酮类等

蝶啶(Pteridine) + 对氨基苯甲酸(PABA) 作用分类及机制 (5)阻断叶酸代谢酶: 蝶啶(Pteridine) + 对氨基苯甲酸(PABA) 二氢叶酸合成酶 被磺胺类药物阻断 二氢蝶酸(Dihydropteroic acid) 谷氨酸 二氢叶酸(Dihydrofolic acid) NADPH 二氢叶酸还原酶 被甲氧苄啶阻断 NADP 四氢叶酸(Tetrahydrofolic acid)

细菌耐药性

由细菌染色体基因决定，代代相传，不发生改变 ②获得性耐药性: 4. 细菌的耐药性: (1)分类: ①固有耐药性: 天然耐药性 由细菌染色体基因决定，代代相传，不发生改变 ②获得性耐药性: 由于细菌与抗生素反复接触后，由质粒介导，通过改变自身的代谢途径，使其不被杀灭（敏感的细菌群体中出现） 可因不再接触而消失 可由质粒将耐药基因转移给染色体而成为固有耐药

①产生灭活酶，使抗菌药物失活; ②影响主动外排系统； ③渗透率下降; ④抗菌药物作用靶位改变; ⑤代谢途径改变 细菌的耐药性 (2)细菌耐药机制: ①产生灭活酶，使抗菌药物失活; ②影响主动外排系统； ③渗透率下降; ④抗菌药物作用靶位改变; ⑤代谢途径改变

①产生灭活酶: 细菌的耐药性 细菌耐药机制 1B. 酶的修饰 1A. 酶的失活 例如 氨基糖苷类修饰 例如 β-内酰胺类 IM OM Penicillin b-lactam Penicillinase Inactive Kanamycin Acetylation Phosphorylation Adenylyation 1B. 酶的修饰 例如 氨基糖苷类修饰 1A. 酶的失活 例如 β-内酰胺类

② 主动外排系统(To enhance active efflux system): 细菌的耐药性 细菌耐药机制 ② 主动外排系统(To enhance active efflux system):

③ 细菌外膜通透性下降: 通道膜孔蛋白的突变或丢失减慢药物进入细胞的速度，或阻止其完全进入，从而降低目标部位的有效药物浓度。 细菌的耐药性 细菌耐药机制 ③ 细菌外膜通透性下降: 通道膜孔蛋白的突变或丢失减慢药物进入细胞的速度，或阻止其完全进入，从而降低目标部位的有效药物浓度。 （抗菌药对铜绿假单胞菌无效多因为不能进入）

细菌的耐药性 细菌耐药机制 外膜孔道蛋白(Porin)

④ 抗菌药物作用靶位改变: 靶蛋白结合部位改变（如肺炎链球菌对青霉素耐药） 细菌的耐药性 细菌耐药机制 ④ 抗菌药物作用靶位改变: 靶蛋白结合部位改变（如肺炎链球菌对青霉素耐药） 靶蛋白结构改变或产生新的靶蛋白（核糖体改变，对大环内酯类抗生素耐药） 靶蛋白数量增加（如肠球菌对-内酰胺类耐药）

蝶啶(Pteridine) + 对氨基苯甲酸(PABA) 作用分类及机制 ⑤代谢途径改变：金葡菌对磺胺类耐药(PABA↑) 蝶啶(Pteridine) + 对氨基苯甲酸(PABA) 二氢叶酸合成酶 被磺胺类药物阻断 二氢蝶酸(Dihydropteroic acid) 谷氨酸 二氢叶酸(Dihydrofolic acid) NADPH 二氢叶酸还原酶 被甲氧苄啶阻断 NADP 四氢叶酸(Tetrahydrofolic acid)

控制细菌耐药措施 合理应用药物（可用一种不用多种，可用窄谱不用广谱，掌握预防、局部使用适应症） 耐药患者消毒隔离，防止院内交叉感染 加强管理（处方药）