第二十二章 抗菌药的合理使用

第一节 概述 一、概况 抗生素是临床使用率最高的药物。如果医生某日未开抗生素的处方、药师未发放抗生素，那么就意味着当日他们没有上班。 第一节 概述 一、概况 抗生素是临床使用率最高的药物。如果医生某日未开抗生素的处方、药师未发放抗生素，那么就意味着当日他们没有上班。 抗肿瘤药的出现会使人的寿命延长3年，抗菌药的出现使人的寿命延长10年。

概 念 抗菌素（bacteriophage ）：一类天然的或合成和半合成的具有抑制或杀灭细菌生长的化合物。 抗生素（antibiotics）：一类天然的或合成和半合成的具有抗病原体或其它活性的一类化合物，能够杀灭细菌、寄生虫、支原体、立克次氏体、真菌、肿瘤细胞等 。 从80年代初期把抗菌素称为抗生素。

抗菌谱：药物的抗菌范围。 窄谱：仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用，如异烟肼只对抗酸分支杆菌有效。 广谱：不仅对细菌有作用，而且对衣原体、支原体、立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用，如四环素、氯霉素、新一代β-内酰胺类抗生素。 抗菌活性：抗菌药抑制或杀灭细菌的能力。 抑菌药：仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用的药物。 杀菌药：既能抑制细菌的生长繁殖,又能杀灭细菌的药物。

滥用抗菌药物状况 耐药菌的出现是人类不合理使用抗生素的直接后果，并且细菌产生耐药性的速度远远快于人类新药开发的速度，如不遏止，人类将进入“后抗生素时代”，也即回到抗生素发现之前的人们面对细菌性感染束手无策的黑暗时代！

为何细菌对抗生素的耐药如此严重？ 美国哈佛大学的研究人员针对46477份儿童病历的一项调查表明，当前抗生素使用的频繁度极高，平均每个儿童一年间接受3次抗生素处方，其中有一半的抗生素是用于处理中耳炎等问题的正常使用，而有12%是用在感冒、上呼吸道感染、气管炎等并不需要使用抗生素的感染治疗。在美国，医生每天的抗菌药物处方中有50%是不必要的。

滥用抗菌药物状况 法国每年大约有900～1000万人次患咽炎，其中90%的人在患病期间服用抗生素，而实际上，只有约22.2%的咽炎属于细菌感染，其他均为病毒感染，服用抗生素根本没有任何作用。此外，医生也常对鼻炎、支气管炎等多为病毒感染的疾病错用抗生素治疗。

中国是世界上滥用抗生素最为严重的国家之一，WHO在国际范围内的多中心调查显示，住院患者抗菌药物使用约30%，而我国住院患者中使用抗生素的占80%～90%，其中使用广谱抗生素或联合使用两种以上抗生素的占58%，就连门诊感冒患者都有75%应用抗生素，大大超过了已经很不正常的国际平均水平。

滥用抗生素导致的另一严重恶果是院内感染率已高达40%左右。 如院内获得性肺炎在滥用抗生素48小时后就会出现，这在老年护理院、康复院内尤为突出。如果是免疫力低下的患者，会直接导致死亡。

中国、世界； 各国人民、政府…… 对于“不合理使用、甚至泛用抗生素，以及由此造成的严重恶果”这一背景已经到了不能再充耳不闻、视而不见的时候了！

滥用抗菌药物的四大危害 诱发细菌耐药 毒性作用,损害人体器官 过敏反应 导致二重感染

1.细菌耐药性 病原微生物为躲避药物，在不断地变异，耐药菌株也随之产生。目前，几乎没有一种抗菌药物不存在耐药现象。 医学工作者开发一种新的抗菌药一般需要10年左右，而一代耐药菌的产生只需2年，抗菌药的研制速度远远赶不上耐药菌的繁殖速度。于是，人类与耐药菌开始了一场赛跑。这场赛跑的胜者是谁，人类尚无法预料。

2.器官毒性 目前临床应用的抗菌素中最好的为青霉素和头孢菌素类。 抗菌药在杀菌的同时，也会造成人体损害，如影响肝、肾脏功能、胃肠道反应及引起再生障碍性贫血等。 在我国近2000万听力障碍的残疾人中，约有一半是不合理使用氨基糖苷类抗菌药物致聋的。

3.过敏反应 引起过敏反应的主要原因有 药品中可能存在的杂质以及氧化、分解、聚合、降解产物在体内的作用。 患者自身的个体差异。发生过敏反应的患者多有变态反应性疾病，少数为特异高敏体质。 可能引起的过敏性反应有 过敏性休克 皮疹 药物热

4.导致二重感染 在正常情况下，人体的口腔、呼吸道、肠道都有细菌寄生，寄殖菌群在相互拮抗下维持着平衡状态。如果长期使用广谱抗菌药物，敏感菌会被杀灭，而不敏感菌乘机繁殖，未被抑制的细菌、真菌及外来菌也可乘虚而入，诱发又一次的感染。

滥用原因 药品市场的无序竞争 药品生产企业过多和药品低水平重复生产是造成药品市场无序竞争的根源。 医疗机构的大处方现象 大处方是医院管理体制不合理造成的直接后果。 零售药店把关不严 抗菌药销售已占我国零售市场销售额的20%~30%。 群众合理用药认知度不足 受专业知识局限的制约（家备抗菌药达80.6%）。

国家食品药品监督管理局规定 包括五类417个品种： 抗生素(225)和磺胺类(51)、喹诺酮类(72)、抗结核(24)、抗真菌药物(45)。 从2004年7月1日起，各种处方类抗菌药物必须持执业医师处方才能购买。 包括五类417个品种： 抗生素(225)和磺胺类(51)、喹诺酮类(72)、抗结核(24)、抗真菌药物(45)。 这是我国加强抗菌药物的监督管理，遏制抗菌药物滥用的一个重要举措。

第二节 抗菌药物作用机制及代谢 一、抗菌药作用机制 抑制细胞壁的合成 影响胞浆膜通透性 影响胞浆内生命物质的合成 ——影响叶酸代谢 第二节 抗菌药物作用机制及代谢 一、抗菌药作用机制 抑制细胞壁的合成 影响胞浆膜通透性 影响胞浆内生命物质的合成 ——影响叶酸代谢 ——抑制核酸合成 ——抑制蛋白质合成

抗菌药作用机制 细胞膜 细胞浆 细胞壁 影响膜通透性 蛋白质 抑制DNA合成 抑制胞壁合成 抑制叶酸代谢 影响蛋白质合成 影响RNA合成

机体、抗菌药、病原微生物的相互关系 机体 防治作用 不良反应 致病作用 体内过程 抗病能力 抗菌作用 病原微生物 抗菌药 耐药反应

1.吸收（体内过程） 吸收速率 静注(即刻) >肌注 (0.5h-1h)>口服(1-2h) 吸收程度 二、抗菌药的药代动力学 1.吸收（体内过程） 吸收速率 静注(即刻) >肌注 (0.5h-1h)>口服(1-2h) 吸收程度 吸收完全(80-90%)：氯霉素(75-90%)、利福平、氟喹诺酮类、磺胺等。 部分吸收：青霉素(10-25%) ，氨基苷类(0.5-2%)。 22

2.分布 肝、肾、肺。血供丰富，浓度高。 脑、骨、前列腺等。血供较差，浓度低。 脑脊液：氯、磺胺嘧啶、异烟肼等浓度高。 骨组织：克林、林可、磷霉素等浓度高。 前列腺：大环内酯、磺胺等浓度高。 通常抗生素全身应用后，局部药物浓度可达同期血浓度的50-100%。 有些抗生素可通过胎盘进入胎儿体内，如氯霉素、四环素 、氨基糖苷类等（50-100%）。 23

3.代谢 4.排泄 头孢噻吩、磺胺类、氯霉素、红霉素、利福平—肝内代谢或部分肝内代谢消除。 大部分抗生素自肾脏排泄，故尿药浓度常为血药浓度的数倍至数百倍。 25

第三节 抗菌药临床应用的基本原则 我国存在着严重的不合理用药，尤以抗菌药物的不合理使用最为突出。我国不合理使用抗菌药物主要表现为：如把抗菌药物当作“保险药”、“安慰剂”，用于病毒性上呼吸道感染等；手术预防用药中过度或过长时间使用昂贵或新抗菌药物；不适当的联合用药或联合使用品种过多。

一、进行药敏和联合药敏试验，严格掌握适应症 1. 病情严重, 根据临床诊断预测最可能的致病菌种 大叶性肺炎—肺炎球菌—青霉素 泌尿道感染—大肠杆菌—氟喹诺酮类 化脓性脑膜炎—脑膜炎球菌—磺胺及青霉素 2. 细菌培养及药敏试验

二、根据抗生素的药理特点选药 1.了解致病菌耐药性变迁的情况 2. 熟悉抗菌药发展动态, 掌握其特点 第一代头孢菌素 头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑啉、头孢替唑、头孢乙嗪、头孢匹林、头孢拉定。 第二代头孢菌素 静注：头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢替安、头孢尼西、头孢雷特、头孢氟氯、头孢美唑、头孢替坦。 口服：头孢呋辛酯、头孢克洛氯碳、头孢普罗。 第三代与第四代头孢菌素 头孢他定、头孢曲松、头孢噻圬、头孢唑圬、头孢甲圬、头孢磺啶、头孢地嗪、头孢克圬、头孢妥酯、头孢布坦。

不同头孢菌素的比较 对金葡菌的抗菌作用 一代头孢＞二代头孢＞三代头孢 对阴性杆菌的作用 三代头孢＞二代头孢＞一代头孢

三、按患者的机体状态合理用药 1. 新生儿和孕妇 氯霉素— 灰婴综合征 (肝药酶不足，肾功能不完善) 氨基苷类— 胎儿听力障碍（胎盘转运） 磺胺— 核黄疸(与血浆蛋白竞争，游离型胆红素高) 氯霉素— 灰婴综合征 (肝药酶不足，肾功能不完善) 氨基苷类— 胎儿听力障碍（胎盘转运） 2. 老年人 肾功能减退 3. 肝肾功能、免疫功能减退（AIDS）

四、注意严加控制或尽量避免的情况 五、预防应用及联合应用 1. 不适当的预防用药 2. 避免皮肤和粘膜的局部用药 3. 病毒感染和发热原因不明者，不宜轻易采用。 五、预防应用及联合应用 预防应用及联合应用均应严格掌握适应症。 预防应用仅限于少数情况，如经临床实践证明确有效果者。 联合用药也必须谨慎掌握指征、权衡利弊。

能纠正水、电解质平衡、改善微循环、原发病灶和局部病灶的处理。 六、选用适当的给药方案和疗程 轻：口、肌注 重：静脉 体温正常、症状消退后 3-4d停抗生素；用药48-72h，临床效果不显著，才能考虑改药。 七、综合性治疗 能纠正水、电解质平衡、改善微循环、原发病灶和局部病灶的处理。 87

第四节 抗菌药的联合应用 一、抗菌药联合应用的意义 优点 缺点 1) 协同抗菌提高疗效； 2) 延迟或减少耐药菌的出现； 3) 扩大抗菌范围； 4) 减少个别药剂量，从而减轻毒副反应。 缺点 不良反应增加；二重感染；耐药菌株增多；浪费；延误正确治疗。

二、联合用药的指征 1. 病原菌未明的严重感染。 2. 单一抗菌药物不能控制的严重混合感染；如肠穿孔所致的腹膜炎，常由多种需氧及厌氧菌引起。 3. 单一抗菌药物未有效控制的感染性疾病；如败血症、心内膜炎等。 4. 长期用药，细菌有可能产生耐药者。如：结核、慢性尿道感染、骨髓炎等。 5. 用以减少药物毒性反应，如两性霉素和氟胞嘧啶合用治疗深部感染；减少前者的用量，减轻毒性 6. 临床感染一般用两药联用即可，一般不必3或4药合用。

如何正确地联合用药 药物分类： Ⅰ繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类 Ⅱ静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类 Ⅲ 快效抑菌药： 四环素类、氯霉素类、大环内酯类 Ⅳ 慢效抑菌药： 磺胺类 Ⅰ + Ⅱ： 协同 Ⅱ + Ⅲ： 相加或协同 Ⅰ + Ⅲ： 拮抗 Ⅱ + Ⅳ：无关或相加 Ⅰ + Ⅳ：无关或相加 Ⅲ + Ⅳ：相加

三、联合用药——结果 1. 协同作用（增强）：1 + 2  3 2. 相加作用： 1 + 2 = 3 3. 无关作用： 1 + 2 = 2 1. 协同作用（增强）：1 + 2  3 2. 相加作用： 1 + 2 = 3 3. 无关作用： 1 + 2 = 2 4. 拮抗作用： 1 + 2  2

第五节 肝肾功能损害时抗菌药的应用 肾功能减退时抗生素应用的原则 剂量应根据下列因素调整： 1、肾功能损害的程度 2、根据对肾毒性大小 有严重肾毒性：两性霉素B、新霉素、头孢噻啶 容易引起肾毒性：氨基苷类、多粘菌素B、四环素、磺胺类等可能引起肾毒性：青霉素类、头孢菌素类等。 3、药物的主要排泄途径

肾功能减退时抗生素剂量的确定 剂量 代谢排泄途径 半衰期 毒性 代表药 正常剂量 肝、胆 延长不显著 较小 大环内酯类、利福霉素类、脱氧土霉素、氯霉素、新生霉素 略加调整 肝、胆和肾 延长 林可霉素、克林霉素 青霉素类、二性霉素B、复方SMZ 必须减少 主要经肾 较大 氨基糖苷类、多粘菌素类、万古霉素、某些头孢菌素类、羧苄青霉素、乙胺丁醇、PAS、5-氟胞嘧啶等， 不宜应用 明显延长 四环素类(除脱氧土霉素外)、头孢噻啶、磺胺药、甲氧苄氨嘧啶、呋喃妥因、萘啶酸等

本 章 结 束