药物化学 第33讲 主讲教师：刘银燕　　　　　　　　　　　　　　　　　　　学时：56　

第八章 抗生素 Antibiotics

概 述 1.抗生素定义 2.抗生素应用 3.抗生素来源 4.抗生素作用机制 5.抗生素分类

抗生素定义 微生物的次生代谢产物或合成的类似物，在体外能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒副作用。

抗生素应用 1.抑制病原菌的生长 2.抗肿瘤活性 3.免疫抑制和刺激植物生长作用

抗生素来源 1.生物合成 2.化学全合成 3.半合成

半合成抗生素 1.增加稳定性 2.降低毒副作用 3.扩大抗菌谱 4.减少耐药性 5.改善生物利用度 6.提高治疗效力

抗生素的作用机制 1.抑制细菌细胞壁合成 2. 与细胞膜的相互作用 3. 干扰蛋白质合成 4. 抑制核酸的转录和复制

抗生素分类 1.产生菌 2.抗菌谱 3.化学结构

抗生素按化学结构分类 1.β-内酰胺类抗生素 2.四环素类抗生素 3.氨基糖苷类抗生素 4.大环内酯类抗生素 5.氯霉素类抗生素

第一节 β-内酰胺类抗生素 (β-Lactam Antibiotics) β-内酰胺抗生素是指分子中含有四元的β-内酰胺环的抗生素。β-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团，在和细菌作用时，β- 内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。

第一节β-内酰胺类抗生素 (β-Lactam Antibiotics) 一、基本结构特点和作用机理 1. -内酰胺抗生素的分类

β-内酰胺类抗生素分类 青霉素类（Penicillins） 头孢菌素类（Cephalosporins） 非经典的β-内酰胺抗生素类 (碳青霉烯、青霉烯、氧青霉烷、单环的β-内酰胺)

青霉素类结构组成 四氢噻唑环 四氢噻唑环 β-内酰胺环 β-内酰胺环 酰胺侧链 6-氨基青霉烷酸 6-氨基青霉烷酸 6-酰胺侧链 （6-aminopenicillanic acid） 四氢噻唑环 β-内酰胺环 6-酰胺侧链 四氢噻唑环 6-氨基青霉烷酸 （6-aminopenicillanic acid） β-内酰胺环 酰胺侧链

β-内酰胺类抗生素基本结构： 青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类 头霉素类 单环β-内酰胺类

β-内酰胺类抗生素基本结构：

2. β-内酰胺类抗生素的化学结构特点

立体结构

苄青霉素钾三维立体结构图像

3. β-内酰胺类抗生素作用机理 β-内酰胺类抗生素抑制转肽酶反应，是由于其结构和粘肽的D-丙氨酰-D-丙氨酸（D-Ala-D-Ala）的末端结构类似，具有相似的构象，因而能取代粘肽的D-Ala-D-Ala，竞争性地和酶活性中心以共价键结合，产生不可逆的抑制作用。

3. β-内酰胺类抗生素作用机理

二、青霉素类(Penicillins) 天然青霉素 青霉素G 青霉素X

青霉素N 青霉素K

青霉素V

青霉素钠 Benzylpenicillin Sodium （一）结构和命名： (2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环［3.2.0］庚烷-2-甲酸钠盐

青霉素钠 Benzylpenicillin Sodium （一）结构和命名： 化学名：Monosodium (2S,5R,6R)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0] heptane-2-carboxylic acid

（二）发现： 1928年，亚历山大·弗莱明,英国的细菌学家,47岁，英国圣玛丽学院 1938年，英国牛津大学病理学家弗洛里和德国生物化学家钱恩，美国洛克菲勒 基金会 1940年，临床试验 1943年，商业化生产，正式进入临床 20世纪80年代后，上市数量已达数十种

（三）理化性质： 白色结晶性粉末；无臭或微有特异性臭；有吸湿性；遇酸、碱或氧化剂等即迅速失效（粉针）。 不稳定性  不稳定性    1. 强酸性条件：发生裂解，生成青霉酸和青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，放出CO2，生成青霉醛。

强酸性条件下：

2. 弱酸性条件： 侧链羰基O上的孤对e作为亲核试剂进攻β-内酰胺环，生成中间体，再经重排生成青霉二酸，再分解生成青霉胺和青霉醛。

弱酸条件下：

3. 碱性条件或酶 （β-内酰胺酶，产生耐药）： 亲核性基团向β-内酰胺环进攻，生成青霉酸，加热失去CO2，生成青霉噻唑酸；

碱性条件下：

青霉噻唑酸遇HgCl2分解成青霉胺和青霉醛

4. 醇和胺： 青霉素遇到胺和醇时，胺和醇也同样会向β-内酰胺环进攻，生成青霉酸酯和青霉酰胺。（醇解、胺解）

青霉酸酯 青霉酰胺

(四)过敏反应： β-内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性 1.外源性过敏原主要来自β-内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质； 2.内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过程中β-内酰胺环开环自身聚合，生成的高分子聚合物。

（五）青霉素的前体药物

（六）青霉素临床应用： 临床上主要用于革兰阳性菌，如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等所引起的全身或严重的局部感染。

（七）青霉素的缺点： 1.不耐酸 2.不耐酶 3.抗菌谱窄 4.过敏反应

半合成青霉素 半合成青霉素分类： 1.耐酸青霉素 2.耐酶青霉素 3.广谱青霉素

1. 耐酸青霉素 天然青霉素中青霉素V可以口服，不易被胃酸破坏。说明具有耐酸性质，虽其抗菌活性低于青霉素G,但其耐酸的性质值得注视。它的结构与青霉素G的差别是6位酰胺基上是苯氧甲基，为吸电子基团，可降低羰基上的电子密度，从而阻止了侧链羰基电子向β-内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，根据同系物原理设计合成了在酰胺基α位引入O、N、X等电负性原子的衍生物。

阿度西林 非奈西林 丙匹西林

2. 耐酶青霉素

甲氧西林 萘夫西林

苯唑西林系列

药物化学 第35讲 主讲教师：刘银燕　　　　　　　　　　　　　　　　　　　学时：56　

美西林 匹美西林

苯唑西林钠 oxacillin sodium (2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑甲酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐一水合物

3. 广谱青霉素 青霉素N 氨苄西林 阿莫西林 羧苄西林 磺苄西林

将氨苄西林的侧链用脂肪酸、芳香酸、芳杂环酸酰化时，可显著扩大抗菌谱，尤其对铜绿假单胞菌有效。 阿帕西林 哌拉西林 美洛西林

替莫西林 福米西林 匹氨西林

阿莫西林　Amoxicillin (2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物。又名羟氨苄青霉素。

化学稳定性

各种糖类(葡萄糖和葡聚糖)和多元醇在碱性条件下均能加速其分解，发生分子内成环反应，生成2，5-吡嗪二酮。因此不宜采用葡萄糖溶液作为稀释剂 。

青霉素的构效关系

1. 6位的侧链主要决定其抗菌谱。改变其极性，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。例如，在芳环乙酰氨基的α位上引入极性-NH2 、 -COOH和-SO3H的亲水性基团，可扩大抗菌谱。基团的亲水性越强有利于对革兰氏阴性菌抑制作用。

2. 在分子中适当的部位增加立体障碍的基团，如在侧链引入立体因素较大基团和在6位引入甲氧基或甲酰氨基。因其立体效应降低对β-内酰胺酶的结构适应性，保护β-内酰胺环不被β-内酰胺酶进攻，而得到耐酶抗生素。

半合成青霉素的方法 6-氨基青霉烷酸 6-APA

半合成青霉素的原料

半合成青霉素合成 得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合，即可制得各种半合成青霉素。其缩合方法通常有三种：①酰氯法：是较常用的方法，将侧链酸制成酰氯，在低温，中性或近中性（pH6.5~7.0）条件下进行；②酸酐法：将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进行反应；③DCC法：将侧链酸和6-APA在有机溶剂中进行缩合，以N，N′-二环己碳亚胺（DCC）作为缩合剂。

半合成青霉素合成

成盐反应

药物化学 第三十六讲 主讲教师：刘银燕　　　　　　　　　　　　　　　　　　　学时：56　

青霉素钠 Benzylpenicillin Sodium (2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环［3.2.0］庚烷-2-甲酸钠盐

1. 耐酸青霉素 天然青霉素中青霉素V可以口服，不易被胃酸破坏。说明具有耐酸性质，虽其抗菌活性低于青霉素G,但其耐酸的性质值得注视。它的结构与青霉素G的差别是6位酰胺基上是苯氧甲基，为吸电子基团，可降低羰基上的电子密度，从而阻止了侧链羰基电子向β-内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，根据同系物原理设计合成了在酰胺基α位引入O、N、X等电负性原子的衍生物。

2. 耐酶青霉素 在分子中适当的部位增加立体障碍的基团，如在侧链引入立体因素较大基团和在6位引入甲氧基或甲酰氨基。因其立体效应降低对β-内酰胺酶的结构适应性，保护β-内酰胺环不被β-内酰胺酶进攻，而得到耐酶抗生素。

3. 广谱青霉素 6位的侧链主要决定其抗菌谱。改变其极性，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。例如，在芳环乙酰氨基的α位上引入极性-NH2 、 -COOH和-SO3H的亲水性基团，可扩大抗菌谱。基团的亲水性越强有利于对革兰氏阴性菌抑制作用。

将氨苄西林的侧链用脂肪酸、芳香酸、芳杂环酸酰化时，可显著扩大抗菌谱，尤其对铜绿假单胞菌有效。

青霉素的构效关系

三、头孢菌素类(Cephalosporins) (一)、天然头孢菌素 头孢菌素是从青霉菌近源的头孢菌属(Cephalosporium)真菌中分离出含有-内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素，天然的头孢菌素有头孢菌素C,头孢菌素C的抗菌谱广、毒性较小。但由于抗菌活性与其半合成头孢菌素的活性无法比拟，所以在临床没有应用。

头孢菌素C （Cephalosporin C） 7-氨基头孢烷酸 (7-ACA) D--氨基已二酸

母核是四元的-内酰胺环与六元氢化噻嗪环骈合而成。 头孢菌素类的结构特点： 母核是四元的-内酰胺环与六元氢化噻嗪环骈合而成。 比青霉素稳定： 1、环张力＜青霉素； 2、C2-C3双键可与N1孤对电子共轭。

头孢菌素稳定性

(二)、半合成头孢菌素的分类和其结构特征 7-氨基头孢烷酸 7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸

药物化学 第三十七讲 主讲教师：刘银燕　　　　　　　　　　　　　　　　　　　学时：56　

头孢菌素的换代 第一代头孢菌素 1.主要作用于革兰氏阳性菌，活性较强。 2.对b-内酰胺酶不稳定。 3.难以透过血脑屏障。 4.对肾脏有一定毒性。

第二代头孢菌素类 1.对革兰氏阳性菌的活性略逊于第一代。 2.对革兰氏阴性菌的活性强于第一代。 3.对b-内酰胺酶较稳定。 4.能透过血脑屏障。 5.肾毒性小。

第三代头孢菌素类 1.对革兰氏阳性菌的活性较一、二代差。 2.对革兰氏阴性菌的活性突出。 3.某些药物对铜绿假单胞菌有较强活性。 4.对b-内酰胺酶稳定。 5.能透过血脑屏障。 6.肾毒性小。

尚有第四、五代，分代不科学 。主要是医生和开发商的商业行为。

半合成头孢菌素： 以7-氨基头孢烷酸（7-ACA）为原料进行结构改造。

头孢菌素类抗生素的结构改造 1. 7位酰胺基取代基是抗菌谱的决定基团，对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌活性。 2. 7位氢原子以甲氧基取代可增加β-内酰胺环的稳定性。 3. 环中的S原子可影响抗菌效力，将其改为碳或氧可提高抗菌活性。 4. 3位取代基即可提高抗菌活性，又能影响药物代谢动力学的性质。

① 7位侧链引入亲酯性基团 头孢匹林 (Cefapirin) 头孢噻吩( Cefalothin) 头孢乙腈( Cefacetrile)

头孢唑林( Cefazolin) 头孢噻啶( Cefaloridine)

②7位酰胺的α位引入亲水性基团 ②. 头孢甘氨

头孢氨苄 (Cefalexin) 头孢羟氨苄 (Cefadroxil) 头孢拉定( Cefradinel)

头孢克洛

③ C-7同向肟型

头孢呋辛( Cefuroxime)

头孢呋辛酯Cefuroxime Axetil 可口服

2-氨基噻肟衍生物 头孢噻肟(Cefotaxime) 头孢唑肟(Ceftizoxime) 头孢曲松(Ceftriaxone) 头孢他啶(Ceftazidime)

头孢哌酮(Cefoperazone) 头孢克肟(Cefixime) 头孢噻腾(Ceftibuten) 头孢地尼(Cefdinir)

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头孢泊肟酯(Cefpodoxime proxetil) ④2位羧基成酯,可改善药代动力学性质 头孢泊肟酯(Cefpodoxime proxetil)

⑤3位含正电荷季铵基团 头孢匹罗(Cefpirom) 头孢吡肟(Cefepime) 头孢唑兰(Cefozopran) 头孢瑟利(Cefoselis)

⑥7位引入甲氧基的衍生物 头孢西丁

⑦5位S用-O-，-CH2-取代时，分别称为氧头孢菌素和碳头孢烯类 拉氧头孢

(三)、半合成头孢菌素构效关系

（四）、代表药物 头孢氨苄Cefalexin 化学名：（6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基] -8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸 又称先锋霉素Ⅳ，头孢力新。

头孢噻肟钠 cefotaxime sodium 化学名：(6R,7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐

作用：属三代头孢，对G-敏感；对酶稳定 C-7侧链 顺式OCH3，增加了对酶的稳定性 2-氨基噻唑增加了与PBP的结合，抗菌活性提高 故耐酶、广谱 顺式活性＞ 反式40-100倍，光照构型转换， 故注射时应避光、快速滴注

四、非经典的β-内酰胺抗生素和β-内酰胺酶抑制剂 (Nonclassical β–Lactam Antibiotics and β–Lactamase Inhibitors) 非经典的β-内酰胺抗生素主要有 （一）、碳青霉烯 （二）、青霉烯 （三）、氧青霉烷类 （四）、单环β-内酰胺类

(一)氧青霉烷类抗生素 克拉维酸钾 Clavulanate Potassium 化学名:(Z)-(2S,5R)-3-(2-羟亚乙基)-7-氧代-4-氧杂-1- 氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钾

克拉维酸的作用机制

舒巴坦钠　Sulbactam

(二)单环β-内酰胺类 氨曲南 替吉莫南 卡芦莫南

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第二节 四环素类抗生素（Tetracycline Antibiotics） 四环素类抗生素是由放线菌产生的一类 广谱抗生素，包括金霉素、土霉素、四环素及半合成衍生物，其结构均为并四苯基本骨架。

近年来四环素类抗生素新药开发不理想 用途：广谱抗生素，G+、G-、部分立克次体、滤过性病毒、原虫等 作用机制:干扰细菌蛋白质的生物合成与细菌中的Mn+形成金属离子络合物

四环素 Tetracycline 6-甲基-4-(二甲氨基)-3,6,10,12,12a-五羟基-1,11-二氧代- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-2-并四苯甲酰胺

稳定性：四环素类抗生素在干燥条件下固体都比较稳定，但遇日光可变色。在酸性及碱性条件都不够稳定，易发生水解。 四环素 理化性质： 酸碱两性：Ar10-OH、=C3-OH为酸性 C4 – N－ 为碱性 可溶酸碱 临床用其碱，成HCl盐。 稳定性：四环素类抗生素在干燥条件下固体都比较稳定，但遇日光可变色。在酸性及碱性条件都不够稳定，易发生水解。

四环素 理化性质： 1.酸性条件下： 在酸性条件下，四环素类抗生素C-6上的羟基和C-5a上氢发生消除反应，生成无活性橙黄色脱水物。由于C-6上的羟基与C-5a上的氢正好处于反式构型，在酸性条件下有利于发生消除反应。

1.酸性条件下：

在pH2-6条件下，C-4二甲胺基很易发生可逆反应的差向异构化，生成差向异构体。

2.碱性条件下： 在碱性条件下，由于OH-的作用，C-6上的羟基形成氧负离子，向C-11发生分子内亲核进攻，经电子转移，C环破裂，生成无活性的具有内酯结构的异构体。

2.碱性条件下：

3.与金属离子的反应： 四环素类抗生素药物分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物。与钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐，与铁离子形成红色络合物；与铝离子形成黄色络合物。

3.与金属离子的反应：

第三节 氨基糖苷类抗生素 (Aminoglycoside Antibiotics) 氨基糖苷类抗生素是由链霉菌、小单孢菌和细菌所产生的具有氨基糖苷结构的抗生素，这类抗生素的化学结构通常由1，3-二氨基肌醇部分（链霉胺），2-脱氧链霉胺，放线菌胺苷元与某些特定的氨基糖通过苷键相连而成。

副作用：肾毒性、耳毒性。 耐药原因：细菌产磷酸转移酶等钝化酶。 用途：广谱抗生素，G+、G-。抗结核、尿路等 感染。 作用机制:干扰细菌蛋白质的生物合成。

链霉素 1.结构 结构特点：N-甲基葡萄糖+链霉糖+链霉胍 含1个仲胺、2个胍基、1个醛基

第四节 大环内酯类抗生素 (Macrolide Antibiotics) 大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，其结构特征为分子中含有一个内酯结构的十四元或十六元大环。通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性的苷。

用途：多数G+、少数G- 、支原体、衣原体;与其他抗生素交叉耐药小，但细菌对同类药物仍可产生耐药性；毒性较低，无严重不良反应。 作用机制：主要是抑制细菌蛋白质的合成。

红霉素 Erythromycin 红霉素是在1952年发现由红色链丝菌产生的抗生素，包括红霉素A、B和C组分。红霉素A为抗菌主要成分，C的活性较弱，只为A的1/5，而毒性则为5倍，B不仅活性低且毒性大。通常所说的红霉素即指红霉素A，而其它两个组分被视为杂质。

药物化学 第四十讲 主讲教师：刘银燕　　　　　　　　　　　　　　　　　　　学时：56　

红霉素是由红霉内酯与脱氧氨基糖和克拉定糖缩合而成的碱性苷。红霉内酯环为14原子的大环，无双键，偶数碳原子上共有六个甲基，9位上有一个羰基，C-3、C-5、C-6、C-12共有四个羟基，内酯环的C-3通过氧原子与克拉定糖相连，C-5通过氧原子与脱氧氨基糖连结。

红霉素　Erythromycin

理化性质： 碱性：含叔按结构，显弱碱性 水解：内酯及苷键，对酸及碱不稳定，PH=7稳定 脱水环合：H+下C9=O和C6-OH发生脱水反应

作用：耐药的金葡菌、溶血性链球菌敏感 缺点：水溶性差，只能口服 与乳糖醛酸成盐为乳糖酸红霉素（注射用）。 因易在胃中破坏—将红霉素脱氧氨基糖-OH成酯：如琥乙红霉素（利君沙），可口服

半合成红霉素 对C9 =O 、C6 -OH的改造; C-9=O与C-6-OH发生脱水环合,失效 罗红霉素：C-9=O还原成肟C9=N衍生物 增加了稳定性；14环 阿齐霉素：C9=O还原成肟，C9=N-OH 贝克曼重排,扩环成15环,活性更强,半率期长 克拉霉素： C6-OH进行甲基化

罗红霉素Roxithromycin

阿齐霉素Azithromycin

阿奇霉素的特点 由于阿奇霉素的碱性更强，对许多革兰氏阴性杆菌有较大活性，在组织中浓度较高，体内半衰期比较长。 阿奇霉素的一个突出优点是具有独特的药代动力学性质，可用于多种病原微生物所致的感染特别是性传染疾病，如淋球菌等的感染。

克拉霉素

第五节 氯霉素类抗生素 (Miscellaneous Antibiotics) 氯霉素及其衍生物 (Chloramphenicol and its Derivatives) 氯霉素 甲砜霉素 琥珀氯霉素 棕榈氯霉素

氯霉素　Chloramphenicol D-苏式-(-)-N-[a-(羟基甲基)-β-羟基对硝基苯乙基-2,2-二氯乙酰胺

氯霉素的立体结构 D（-） L（+） D（-） L（+） 苏阿糖 苏阿糖 赤鲜糖 赤鲜糖

氯霉素含有两个手性碳原子有四个旋光异构体。其中仅1R，2R(-)或D(-)苏阿糖型有抗菌活性，为临床使用的氯霉素。合霉素是氯霉素的苏阿糖型的外消旋体，疗效为氯霉素的一半。

氯霉素的合成