大环内酯类、林可霉素类 及多肽类抗生素

§1 大环内酯类抗生素 (macrolides) 大环内酯类是由14~16个碳原子构成的含内酯结构的环状化合物，呈碱性。 14元环：红霉素、克拉霉素、罗红霉素等 15元环：阿齐霉素 16元环：吉他霉素、交沙霉素等

药物分类 第一代：1952年问世的红霉素，及相继发现麦迪霉素、螺旋霉素、交沙霉素及吉他霉素。 第二代：20世纪70年代先后问世的罗红霉素、克拉霉素、氟红霉素、阿齐霉素等为第二代半合成大环内酯类。 第三代：泰利霉素(telithromycin)： 2001年10月15首次在德国上市。 喹红霉素：临床试验中

基本结构示例 呈碱性 基本结构： 内酯环大环 ＋ 脱氧糖基 红霉素

抗菌机制： 与核蛋白体50 S亚基结合，抑制蛋白质合成。

大环内酯类

抗菌谱： 与青霉素相似但较广 a 肺炎支原体—— 支原体肺炎 b 螺旋杆菌(弯曲杆菌)——败血症，肠炎 c 军团杆菌——军团病 d 沙眼衣原体——婴儿肺炎及结膜炎

耐药机制： 1 产生灭活酶 2 靶位结构改变 3 摄入减少和外排增多 同类不完全交叉耐药；与-内酰胺类无交叉耐药。

代表药：红霉素(erythromycin) 药动学： 1 不耐酸、口服需用肠溶片及酯类化合物 2 广泛分布于组织、体液中，难通过血脑屏障 3 主要经肝代谢，胆汁排泄

临床应用： 1 用于耐青的金葡菌感染和对青霉素过敏患者。 2 五大首选： 白喉带菌 肺炎支原体—— 支原体肺炎 螺旋杆菌(弯曲杆菌)——败血症，肠炎 军团杆菌——军团病 沙眼衣原体——婴儿肺炎及结膜炎者

不良反应： 局部刺激性 肝损害 伪膜性肠炎

乳糖红霉素(erythromycin lactobionate) --静滴 其它红霉素类： 乳糖红霉素(erythromycin lactobionate) --静滴 依托红霉素(erythromycin estolate) ------肝损害较红霉素强 硬酯酸红霉素(erythromycin stearate) 琥乙红霉素(erythromycin ethylsuccinate) ------可透过胎盘，能进入乳汁 在体内释放出红霉素 耐 酸

其它大环内酯类 克拉霉素（clarithromycin） 对金葡菌、链球菌作用比红霉素强。 与红霉素有交叉耐药。 用于敏感菌所致的鼻咽感染、下呼吸道感染、皮肤软组织感染，以及支原体肺炎、沙眼等。 胃肠道反应较红霉素为轻。可有口腔异味。

罗红霉素（roxithromycin） 抗菌谱与红霉素相似 对酸稳定性比红霉素强 阿齐霉素（azithromycin） 对革兰氏阳性菌较红霉素弱，但抗革兰氏阴性菌作用强。 组织分布广，细胞内浓度高。 适于敏感菌的感染，尤其对衣原体引起的尿道炎疗效好。

麦迪霉素(medecamycin) 吉他霉素(kitasamycin) 交沙霉素(josamycin) 乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin) 临床应用： G+菌致呼吸道、软组织感染 替代-内酰胺类和红霉素。 其中乙酰螺旋霉素作用弱，仅用于预防呼吸道及软组织感染。

新一代大环内酯类特点 在大环中３位引入酮基，代替中性糖基，提高了弱酸环境的稳定性。 对流感菌、卡他莫拉菌、淋球菌作用增强 对支原体、衣原体等作用明显增强 耐酸、生物利用度高、血药浓高、t1/2延长 不易耐药

酮基 泰利霉素：第一个上市的酮内酯型大环内酯类抗生素。

§2 林可霉素类抗生素 林可霉素(lincomycin) 克林霉素(clindamycin) 药动学： 1 口服吸收良好（尤克林霉素）； 2 分布广泛，可浓集于骨及其它组织、体液中； 3 不能透过血脑屏障，但可透过胎盘及进入乳汁中； 4 主要经肝代谢、肾排泄。

对多数G+菌作用较强，对肺炎球菌、链球菌、金葡菌和多数厌氧菌有高效。 抗菌谱： 与红霉素相似而较窄； 对多数G+菌作用较强，对肺炎球菌、链球菌、金葡菌和多数厌氧菌有高效。 抗菌机制： 与敏感菌核糖体的50S亚基相结合， 阻止肽链延长→抑制细菌蛋白质合成。 （抑菌作用） 不与红霉素合用

临床应用： 金黄色葡萄球菌引起的骨髓炎------首选； 主要用于厌氧菌引起的混合感染 需氧G+菌引起的呼吸道、骨及软组织、胆道感染及败血症等。 不良反应: 1 胃肠反应 严重者导致假膜性肠炎（可口服万古霉素）； 2 偶见皮疹、骨髓抑制与肝毒性反应。

§3 多肽类抗生素 万古霉素类(vancomycons) 多粘菌素类(polymyxins) 杆菌肽类(bacitracins)

万古霉素类(vancomycons) 万古霉素(vancomycin) --------链霉菌培养液 去甲万古霉素(norvancomycin) --------我国从诺卡菌属培养液中获得 替考拉宁(teicoplanin) ---------辐动菌属培养液

万古霉素(vancomycin) 目前唯一对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）有效的抗生素。 抗菌谱：窄 仅对G+有强大杀菌作用； 抗菌机制： 抑制细菌细胞壁合成。使胞壁酸所接五肽最后两个氨基酸－－D－丙氨酰－D－丙氨酸不能连接，阻断肽聚糖的合成。

万古霉素作用机制示意图

——抑制细菌细胞壁的合成 —— N-乙酰胞壁酸 直链十肽 粘肽 五肽复合物 脂载体 二糖复合物 -内酰胺类 ↓ 万古霉素 ↓ 杆菌肽 ↓ 消旋酶 合成酶 粘肽合成酶 N-乙酰胞壁酸 直链十肽 粘肽 五肽复合物 脂载体 二糖复合物 -内酰胺类 ↓ 万古霉素 ↓ 杆菌肽 ↓ 胞浆内 胞浆膜 细胞膜外

体内过程： 耐药性： 细菌一般不易产生耐药性， 且与其它抗生素无交叉耐药性。 但近年来发现亦有对万古霉素耐药株。耐药株产生一种能修饰细胞壁前体肽聚糖的酶。 体内过程： 口服难吸收(用于治疗假膜性肠炎) 可透过胎盘屏障，难以透过血脑屏障。

临床应用 用于严重的G+感染，特别是MRAS、MRSE和肠球菌所致感染 口服用于假膜性肠炎 不良反应 耳毒性 肾毒性 过敏反应等

替拉考宁 利奈唑烷 抗菌谱与万古霉素相似。肾毒性较万古霉素小。几乎无耳毒性。 本品为人工合成的抗菌药物。抗菌谱与万古霉素相似。对耐万古霉素的肠球菌仍有效。 通过与50S亚基结合，抑制70S起始复合物的形成。与其它药物无交叉耐药性。

多粘菌素类(polymyxins) 口服难吸收，常用肌内注射，因毒性大，临床应用受限 抗菌谱：多数G-杆菌（包括绿脓杆菌） 机理：使胞浆膜通透性增加→杀菌 应用：主要用于对其它抗生素耐药而难以控制， 但对本品仍敏感的绿脓杆菌感染； 口服用于肠炎及肠道术前准备。 不良反应：肾毒性、神经系统毒性，静注或快速静滴时可因神经肌肉阻滞而导致呼吸抑制。

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