人工合成抗菌药 Artificial synthetic antibacterial drugs

喹诺酮类药物 磺胺类药物 其他合成抗菌药 甲氧苄啶 硝基呋喃类 硝基咪唑类

喹诺酮类抗菌药 概 述 第一代： 60年代初 萘啶酸：抗G-菌作用弱 毒性大，已淘汰。 第二代： 70年代初 吡哌酸：强于第一代 概 述 第一代： 60年代初 萘啶酸：抗G-菌作用弱 毒性大，已淘汰。 第二代： 70年代初 吡哌酸：强于第一代 仅用尿道、肠道感染。

喹诺酮类抗菌药 概 述 第三代： 79年后 氟喹诺酮类：口服吸收好 广谱，杀菌强， 与其他药无交叉耐药， 不良反应少。

在C6、N1、C7、C8引入不同的基团→ 改变抗菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、CNS毒性→形成各具特点的喹诺酮类药物。 R 构效关系 X N 8 1 2 7 基本结构:4-喹诺酮 3位COOH和4位C=O为活性必需 在C6、N1、C7、C8引入不同的基团→ 改变抗菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、CNS毒性→形成各具特点的喹诺酮类药物。 6 3 COOH 5 4 O

构效关系 抗菌活性↑5-100倍； 与Gyrase的亲和性↑2-17倍; 如全部氟喹诺酮类。 抗菌活性↑； 对衣原体、支原体作用↑, 如环丙沙星等 环丙基 光敏反应↑ 甲基 哌嗪环 甲氧基 ↓ F 抗铜绿、金葡↑, 如诺氟,环丙 哌嗪环 X N 2 口服F↑,穿透力↑, 如氧氟沙星。 8 1 7 脂溶性、口服F、t1/2、 抗菌谱及抗菌活性↑， 如洛美沙星、氟罗沙星。 3 6 光敏反应↓, 如莫西沙星 COOH F 4 5 O

抗菌作用 抗菌谱广，杀菌。 抗G-菌强：大肠杆菌、肺炎杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、变形杆菌、流感杆菌，淋球菌（环丙、氧氟沙星抗绿脓有效）。 部分药物对结核杆菌、支原体、衣原体及厌氧菌有效

作用机制 （1）抑制DNA回旋酶（切割与连接功能），阻止DNA复制（对人影响较小）。 （2）抑制拓扑异构酶IV：是抗G+菌的重要靶点。其具有解环连活性。 （3）改变细胞壁糖肽的构成 （4）诱导DNA的SOS修复：DNA的错误复制

G(-) 与DNA回旋酶A亚基结合 DNA断裂 形 成 封闭 正超螺旋 负超螺旋 （-） （-） 形 成 封闭 正超螺旋 负超螺旋 （-） （-） 细菌DNA回旋酶为四聚体(A2B2)，作用于正超螺旋： A亚基——切断后侧双链(开口活性,nicking activity) B亚基——介导ATP水解供能、前侧双链后移 A亚基——封闭切口(封口活性,closing activity) 最终使正超螺旋变为负超螺旋。 C D A B 抑制DNA回旋酶，阻碍DNA合成，导致细菌死亡

作用机制 （1）抑制DNA回旋酶（切割与连接功能），阻止DNA复制（对人影响较小）。 （2）抑制拓扑异构酶IV：是抗G+菌的重要靶点。其具有解环连活性。 （3）改变细胞壁糖肽的构成 （4）诱导DNA的SOS修复：DNA的错误复制

G(+) 拓扑异构酶IV （-） 喹诺酮类药物

作用机制 （1）抑制DNA回旋酶（切割与连接功能），阻止DNA复制（对人影响较小）。 （2）抑制拓扑异构酶IV：是抗G+菌的重要靶点。其具有解环连活性。 （3）改变细胞壁糖肽的构成 （4）诱导DNA的SOS修复：DNA的错误复制

问 题 喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制？ ? 问 题 喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制？ 哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及机制上相似的拓扑异构酶Ⅱ，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反应少。

耐药性 交叉耐药。 常见耐药菌：金葡菌、肠球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌等。 耐药机制 细菌DNA回旋酶染色体突变 膜结构改变，通透性降低

临床应用 1、泌尿生殖道感染 单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等 2、肠道感染 细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤 1、泌尿生殖道感染 单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等 2、肠道感染 细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤 3、呼吸道感染 肺炎球菌、支原体引起肺部及支气管感染。 5、铜绿假单胞菌感染：氧氟、左氧氟、环丙 6、其他 骨髓炎、关节感染 7、五官科感染、伤口感染 8、化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）

不良反应 1、胃肠道反应 2、中枢神经系统毒性 3、皮肤反应和光敏反应 4、软骨损害

常用氟喹诺酮类药物 诺氟沙星（氟哌酸） 口服吸收差，生物利用度35-45%，生殖泌尿道及胆汁药物浓度高于血浓度。 【抗菌作用】 抗G-菌强：包括常见菌及绿脓杆菌。 抗G+菌弱：金葡菌、肺炎球菌、链球菌感染有效。 对结核、衣原体、支原体无效。 【应用】 主要治疗泌尿生殖道、胃肠道感染，急性淋病等，是第一个用于临床的氟喹诺酮类药物。

环丙沙星（环丙氟哌酸） 1、抗菌谱广，体外抗菌活性为目前在临床应用喹诺酮类中最强。 2、体外对铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、肠球菌、肺炎链球菌、金葡菌、军团菌、淋病奈瑟菌的抗菌活性高于多数氟喹诺酮类。 3. 但对厌氧菌无效，对耐氨基苷类、第三代头孢菌素菌有效。 4.口服后本品生物利用度为38%～60%，血浓度较低，静脉滴注可弥补此缺点。

氧氟沙星（氟嗪酸） 口服吸收快而完全，血药浓度高而持久，药物体内分布广，尤以痰中浓度较高 抗菌活性强，对G+菌（包括去甲氧西林耐药金葡菌，MRSA） G-菌包括铜绿假单胞菌均有较强作用；对肺炎支原体，奈瑟菌，厌氧菌及结核杆菌也有一定活性。 治疗敏感菌所致的各种感染。

左氧氟沙星 洛美沙星 为左旋体，效价是氧氟沙星（消旋体）2倍，不良反应最少（2.8%） 特点： 1、对G-菌的抗菌活性与诺氟沙星、氧氟沙星相近； 2、对MRSA、表皮葡萄球菌、链球菌、肠球菌的抗菌活性与氧氟沙星相同； 3、对多数厌氧菌的抗菌活性低于氧氟沙星； 4、对小鼠皮肤具有光致癌作用。

氟罗沙星 特点： 1、广谱、高效、长效； 2 、用于治疗敏感菌所致的呼吸系统、泌尿生殖系统、妇科、外科的感染性疾病或二次感染。

磺胺类抗菌药 分 类 用于全身性感染的磺胺药 ：磺胺异噁唑(SIZ)、磺胺二甲嘧啶(SM2) ：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑(SMZ) 分 类 用于全身性感染的磺胺药 短效类 ：磺胺异噁唑(SIZ)、磺胺二甲嘧啶(SM2) 中效类 ：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑(SMZ) 长效类 ：磺胺多辛 用于肠道感染的磺胺药 ：柳氮磺吡啶(SASP) 外用的磺胺药 ：磺胺米隆(SML) 、磺胺嘧啶银 (SD-Ag) 、磺胺醋酰钠(SA-Na)

磺胺类抗菌药 来自染料的抗生素，对链球菌有强大的抑菌效果，由德国科学家多马克发现 获1939年诺贝尔奖，并因之被软禁8年，1947年获得补授。

抗菌谱 1、G+菌：链球菌、肺炎球菌高度敏感，葡萄球菌中度敏感。 2、 G-菌：脑膜炎球菌、大肠、痢疾、变形、肺炎、鼠疫、伤寒杆菌。 3、对疟原虫、沙眼衣原体也有效。

抗菌机制 (-) (-) TMP 磺胺类 二氢蝶啶 L谷氨酸 四氢叶酸 二氢叶酸 COOH NH2 NH2 SO2NH2 PABA 阻断细菌二氢叶酸合成酶,抑制叶酸合成 二氢蝶啶 L谷氨酸 二氢蝶酸合酶 二氢叶酸还原酶 四氢叶酸 二氢叶酸 叶酸还原酶 (-) (-) COOH NH2 SO2NH2 NH2 TMP PABA (人及动物) 外源性叶酸 磺胺类

临床应用 泌尿道感染：（多为大肠、变形杆菌、葡萄球菌、链球菌引起）常用SIZ（菌得清）。 2. 流脑：SD首选（耐药者用青霉素、氯霉素)。 3. 呼吸道感染：急性上呼吸道感染、慢性支气管炎、肺炎 SMZ+TMP（复方新诺明）。 4. 伤寒、菌痢：SMZ+TMP

5. 皮肤、粘膜局部感染： 丹毒、蜂窝组织炎、疖、痈—PO SD、SMZ。 创面感染（含烧伤）—SML（甲磺灭脓，对破伤风、绿脓杆菌有强大作用）或SD-Ag（磺胺嘧啶银盐）。 结膜炎、砂眼：SA（磺胺醋酰钠）。

不良反应及禁忌症 1、泌尿系统损害：SD、SMZ常见，药物尿中浓度高，溶解度小，析出结晶。 预防：同服NaHCO3（碱化尿液）；大量饮水。 2、过敏反应 3、抑制造血 4、神经系统反应 5、消化道反应 碱化尿液的药物(如碳酸氢钠、氢氧化铝等)可增加磺胺药在尿中的溶解度，减少结晶尿的形成和对肾脏的刺激性，但同时也影响了磺胺药的吸收，降低了其药效。所以，除了磺胺噻唑、磺胺嘧啶及其乙酰化物外，一般慎与碱化尿液的药物合用。

常用磺胺类药物 1. 用于全身感染的磺胺药 磺胺嘧啶（SD） 中效，t1/2 10-13h，血浆蛋白结合率低，脑脊液浓度高（血浓度的40-80%），酸性尿中易结晶。 应用：流脑首选，也用于呼吸道、泌尿道感染。

磺胺甲恶唑（SMZ，新诺明） 中效，t1/2 10-12h，与TMP组成复方新诺明。 应用：治疗泌尿道感染、呼吸道感染、伤寒、副伤寒、菌痢等。 磺胺异恶唑(SIZ) 短效，t1/2 6h，尿中浓度高，不易结晶 。 应用：用于泌尿道感染 长效类磺胺：容易过敏很少使用。

2.用于肠道感染的磺胺药 柳氮磺吡啶（SASP）：口服吸收少，肠道浓度高， 治疗肠道感染，如肠炎等。 3.外用磺胺药 甲磺米隆（SML）：对铜绿假单胞菌有效，用于烧伤、伤口感染。 磺胺嘧啶银（SD-Ag）：SD抗菌，Ag收敛作用，对铜绿假单胞菌、大肠杆菌有效，用于烧伤、伤口感染。 磺胺醋酰钠（SA）：眼科治疗角膜炎、沙眼。

其他合成类抗菌药 甲氧苄啶（TMP、磺胺增效剂） 抗菌作用相似磺胺，单用均易产生耐药性 ； 抑制二氢叶酸还原酶，合用磺胺双重阻断细菌叶酸代谢，抗菌增效数十倍，变抑菌为杀菌作用； 两药合用可减少耐药性的产生，且抗菌谱扩大。 t1/2 10-12h，与SMZ组成复方新诺明，用于呼吸道、泌尿道、菌痢、伤寒等治疗。

抗菌机制 (-) (-) TMP 磺胺类 二氢蝶啶 L谷氨酸 四氢叶酸 二氢叶酸 COOH NH2 NH2 SO2NH2 PABA 对细菌四氢叶酸的合成双重阻断,两药合用产生协同作用. 二氢蝶啶 L谷氨酸 二氢蝶酸合酶 二氢叶酸还原酶 四氢叶酸 二氢叶酸 叶酸还原酶 (-) (-) COOH NH2 SO2NH2 NH2 TMP PABA (人及动物) 外源性叶酸 磺胺类 33

硝基咪唑类 甲硝唑(灭滴灵) 药动学： 口服吸收迅速而完全，2～3h内达有效血药浓度，一次给药可维持12h，t1/2为8h。 经肝代谢，约70％的药物以原形自肾中排出，还可通过唾液、乳汁、精液及阴道分泌物排出，结肠内浓度偏低。

作用机制：该药的硝基可被厌氧菌还原，产生细胞毒物质，抑制DNA合成，促进DNA降解 ——杀菌 硝基咪唑类 作用机制：该药的硝基可被厌氧菌还原，产生细胞毒物质，抑制DNA合成，促进DNA降解 ——杀菌 甲硝唑(灭滴灵) 药理作用： 1、抗厌氧菌作用 2、抗阿米巴原虫 3、抗滴虫作用 4、抗贾第鞭毛虫作用

硝基咪唑类 甲硝唑(灭滴灵) 临床应用： 1. 阿米巴病 首选药 急性阿米巴痢疾和肠外阿米巴病效果最好。 1. 阿米巴病 首选药 急性阿米巴痢疾和肠外阿米巴病效果最好。 因其在肠内浓度低，故单用甲硝唑治疗阿米巴痢疾，复发率高，须用抗肠腔内药物继续治疗。治疗肠外阿米巴病，与氯喹交替使用效果更好。

硝基咪唑类 甲硝唑(灭滴灵) 2. 治疗滴虫病的首选药 应用治疗量对阴道正常菌群无影响 3.厌氧菌感染 口腔、产后盆腔、腹腔感染及肠外 3.厌氧菌感染 口腔、产后盆腔、腹腔感染及肠外 科手术感染以及由此引发的败血症。 4. 治疗贾第鞭毛虫病 目前最有效药物

学习要求 喹诺酮类和磺胺类药物的作用机制 喹诺酮类的临床应用 甲氧苄定和磺胺类合用增效的药理机制