第5章 细菌性疾病的合理用药 杨文豪

第一部分 抗菌药的临床药动学

一、抗菌药物的体内过程 任何抗菌药物，除口服或局部应用不吸收者外，在体内均有ADME过程，即抗菌药物的体内过程。 A：absorption； D：distribution； M：metabolism； E： excretion。

1、吸收 治疗感染时应根据药物吸收程度和速率的不同合理选用。（轻、中度感染和重度感染时宜采取不同的给药途径） 药物 游离状态（具抗菌活性） 结合状态（无抗菌活性） 体 内

2、分布 血液丰富组织（肝、肾、肺）中抗菌药物浓度较高；血供较差部位（脑、骨、前列腺）浓度较低； 骨组织中以克林霉素、林可霉素和氟喹诺酮的浓度较高； 前列腺中以碱性脂溶性药较易进入：大环内酯、磺胺、喹诺酮、四环素类；

易通过胎盘屏障：氨基糖苷类、氯霉素、四环素、磺胺类。 浆膜腔和关节腔：约为血药浓度的50-100％； 易通过胎盘屏障：氨基糖苷类、氯霉素、四环素、磺胺类。 3、代谢 多经肝内代谢 原形代谢：氨基糖苷类、 头孢菌素类（大部分）

4、排泄：大部分经肾排泄 尿药浓高的抗菌药：青霉素、头孢菌素、氨基糖苷类； 胆汁药浓高的抗菌药：大环内酯、林可和克林霉素、利福平、氨苄西林等？ 透析后需加量的抗生素：氨基糖苷、青霉素、头孢菌素和磺胺药。

二、体内过程对用药的意义 药物选择：据病原菌对抗菌药物的敏感性，且选用在相应组织或体液中分布良好的抗菌药（尤其是脑、骨、前列腺等）； 用药途径：口服吸收好的药能治疗敏感菌所致轻、中度感染时，不必注射；但严重感染时，静脉给药疗效较好； 尽量避免局部用药。

特殊人群用药： 氨基糖苷类、四环素类和喹诺酮类等易透过血-胎盘屏障，并可能损害胎儿，妊娠期不宜使用。

三.药效、药动学与疗效关系 药敏试验得抗菌药对细菌的MIC ＋药物在常用剂量时的血药浓度 →该菌对某抗菌药敏感或耐药 →指导选用抗菌药。

1、抗菌药的体内杀菌活性： 抗菌药依照药效学特征可分为浓度依赖型和时间依赖型两大类。 1）浓度依赖性：在一定范围内药浓愈高，杀菌活性愈强： 氨基糖苷、喹诺酮、两性霉素B、 甲硝唑等。

A、氨基糖苷类抗菌药物 其特点是具有首次接触效应（FEE）和 较长的抗菌后效应（PAE）； 这类药物的24h AUIC与疗效的关系非常密切，而临床观察认为Peak/MIC的意义更为重要。

B、喹诺酮类抗菌药物 此类药物的24h AUIC是决定药物疗效的最重要的参数。 动物感染模型的研究表明，AUIC＜30时，死亡率＞50%，当此比率＞100时，则几乎无死亡。

2）时间依赖性 药浓在一定范围内与杀菌活性有关，超过对细菌MIC的4-5倍时，达饱和； β内酰胺、大环内酯类的多数品种。

2、治疗细菌感染时，根据体内杀菌活性合理用药： 时间依赖性抗菌药：t1/2短者，需多次给药，使给药间隔时间（T）>MIC的时间延长，达到最佳疗效； 浓度依赖性抗菌药：增加每次给药剂量，使AUC24/MIC和Cmax/MIC达较高水平，易达到最大杀菌作用。 ←

附：概念 最低抑菌浓度 ( MIC)：药物可抑制培养基内细菌生长的最低浓度。(←) 抗菌后效应（PAE）： 将细菌暴露于浓度高于MIC的某种抗菌药后，再去除培养基中的抗菌药，去除抗菌药后的一定时间范围内细菌繁殖不能恢复正常的现象。 (←)

附：治 疗 药 物 检 测

一、定义 治疗药物监测（therapeutic drug mornitoring，TDM）： 是在药动学指导下，应用分析技术，测定血液中或其他体液中药物浓度，用于药物治疗的指导与评价。 指导主要是指设计或调整给药方案。

二、需要进行TDM的抗菌药物 毒性大，治疗与中毒浓度接近（氨基苷）； 新生儿使用易发生严重毒性（氯霉素）； 肾功能减退时易发生毒性（氟胞嘧啶）； 某些特殊部位的感染，确定感染部位是否达有效浓度，或过高可能导致毒性发生。

三、TDM的注意事项 血浓测定，必须有其临床意义和价值； 必须掌握好采药时间； 现多是总浓度，测游离药物浓度意义更大；  测试方法必具高灵敏性； 血浓测定，必须有其临床意义和价值； 必须掌握好采药时间； 现多是总浓度，测游离药物浓度意义更大； 有些药物的代谢产物具有活性； 样本必须及时测定。

第二部分 抗菌药临床应用基本原则

一、重视和加强病原学检查，应尽早确立感染性疾病的病原菌，严格掌握适应症（药敏） ； 二、熟悉药物的抗菌活性、药动学特点、适应症和不良反应； 三、据患者生理、病理及免疫等合理用药;

四、防止药物的不合理应用 1、不宜使用的情况：预防性使用、病毒感染、病因或发热原因不明、局部应用； 2、联合用药要有明确的指征； 3、选用适当的给药方案和疗程； 4、强调综合治疗的重要性； 5、加强宣传教育，建立相应组织，纠正不合理使用抗菌药物 。

五、其他因素与抗菌药的应用 1、肾功能减退： 避免使用主要经肾排泄且对肾有毒的药，如两性霉素B、万古霉素及氨基糖苷类等 2、肝功能减退： 避免或慎用氯霉素、林可霉素、红霉素、利福平、四环素类等。

3、特殊人群 新生儿禁用氯霉素、呋喃和磺胺类药物，以免造成灰婴综合征、溶血、核黄疸； 儿童应避免使用对生长发育有影响的四环素、氟喹诺酮类； 孕妇应禁用四环素类、氯霉素、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、磺胺类等。

第三部分 常用抗菌药的合理应用

抗感染药物的四种效应 对敏感致病菌的抑制或杀灭效应； 对感染患者的毒性效应； 对体内非致病菌的抑制或杀灭效应； 对致病菌和正常共生菌群中耐药菌株的筛选效应。

一、β-内酰胺类 青霉素类、头孢菌素类、其他β-内酰胺类 。 母核中β-内酰胺环是抗菌作用所必需，侧链则决定此类抗生素的抗菌及药理作用的特点。

一）化学结构

二）抗菌作用机制 β-内酰胺类均通过抑制细菌细胞壁粘肽（Mucopeptide)合成，导致细胞壁缺损而产生杀菌作用。

抗菌选择性 G+菌细胞壁粘肽含量高（60%），故对β-内酰胺类敏感，易被杀死； G－菌细胞壁粘肽含量少（10%），故对β-内酰胺类敏感性低； 繁殖期细菌需合成大量胞壁粘肽，故对药物敏感性强； 人和动物细胞无细胞壁，故β-内酰胺类对人和动物毒性低。

三）青霉素类 （一）青霉素G (penicillin G) 又称苄青霉素(benzylpenicillin) , 其侧链为苄基（-CH2- ），常用其钾或钠盐。效价以u计算： GK：1mg=1595u GNa：1mg=1667u

1、耐药性问题 多数细菌对青霉素G不易产生耐药性，金葡菌与青霉素G反复接触后易产生耐药性； 金葡菌产生一种β-内酰胺酶（青霉素酶），使青霉素的β-内酰胺环裂解成青霉噻唑酸，失去抗菌活性； 某些G¯杆菌也能产生β-内酰胺酶，故对青霉素不敏感。

2、过敏反应问题 。 过敏反应：过敏性休克、血清病样反应、皮肤过敏反应； 过敏反应机制： ＊由青霉素降解产物产生 ＊不同抗原（杂质）决定簇引起 过敏反应防治：＊预防过敏性休克 ＊询问过敏史 ＊皮肤过敏试验

皮试可预报过敏性休克； 皮试过敏试验阳性率仅为过敏反应者的30%； 为提高皮试阳性率，国外主张改用青霉噻唑多赖氨酸作为抗原进行皮试。 过敏性休克用药： ＊可皮下、肌内或静脉注射肾上腺素； ＊必要时加糖皮质激素或H1受体拮抗剂。

（二）半合成青霉素 在青霉素G的主核6-APA上，用化学方法接上不同基团，可获半合成青霉素。 1、耐酸青霉素：苯氧甲青霉素 (Penicillinⅴ) -耐酸、可口服、抗菌谱同青霉素G, 但较弱，不宜用于严重感染。

2、耐酶青霉素: 包括苯唑类青霉素，如苯唑西林、双氯西林等； 通过酰基（R1） 的空间位障作用，保护β-内酰胺环，耐酶，耐酸，可口服； 用于耐青霉素的金葡菌感染。

3、广谱青霉素：氨苄西林、羟氨苄西林 青霉素G侧链（R1）苄基上的氢被氨基取代，脂溶性增加，易于透过G ¯杆菌胞壁外膜的脂多糖和磷脂，发挥杀菌作用； 对G¯杆菌的作用类似氯霉素及四环素，不如氨基糖苷类。对青霉素敏感菌的作用与青G相似； 不耐酶，耐酸，可口服。

4、抗绿脓杆菌广谱青霉素 羧苄西林、替卡西林和呋苄西林等； 抗菌谱广，对绿脓杆菌及变形杆菌作用较强； 主要用于绿脓杆菌和大肠杆菌引起的各种感染； 不耐酶，耐酸性差，口服吸收差。

二、合理用药分析

合理用药分析（一） 患者，男，49岁，患呼吸道感染较严重，药敏实验对青霉素与庆大霉素敏感。医生开处方如下，分析用药是否合理，为什么？ Rp： 青霉素G钠注射液 320万u×3 硫酸庆大霉素注射液 24万u 10％葡萄糖注射液 1000 ml 用法： 一次/日 静脉滴注

分析：此处方属不合理用药。 原因： ①青霉素的β-内酰胺环可使庆大霉素部分失活，从而庆大霉素疗效显著降低。 凡氨基糖苷类如链霉素、庆大霉素、卡那霉素等与青霉素、羧苄西林、氨苄西林等在体外混合时，均产生类似结果。 ②青霉素G钠在近中性（pH：6～7）水溶液中较稳定，若PH<5或PH>8极易分解而失去活性，10％葡萄糖注射液的PH为3.2～5.5，且葡萄糖是一种具有还原性的糖，能使β-内酰胺类分解。

建议： 两药应根据临床需要分别注射，可将庆大霉素肌内注射，青霉素G静滴。 溶液不宜用葡萄糖，而应用生理盐水。

合理用药分析（二） 李××，男，36岁，手术后制止出血并预防感染使用下列药物。 Rp： 5%葡萄糖注射液 500ml iv gtt 维生素C注射液 2g 维生素K1 20mg 庆大霉素注射液 16万u

分析：此处方属不合理处方。 原因： 维生素C可参与体内氧化还原反应及糖代谢过程，增加毛细血管致密性，降低通透性与脆性，加速血液凝固，刺激造血功能；维生素K1可被肝脏利用来合成凝血酶原、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子；从药理上分析，两药合用是有利的； 但维生素C具有较强的还原性，与醌类药物维生素K1混合后，可发生氧化还原反应，而致维生素K1疗效降低。

实验证明：维生素K1与维生素C混合放置一定时间后，维生素K1即被完全破坏，而不能发挥治疗效果；

建议 可将维生素K1溶于500ml10%葡萄糖液中；维生素C溶于500ml5%葡萄糖液中，分别静滴； 将庆大霉素剂量改为16万u，分2次肌注。

合理用药分析（三） 患者 女 55岁，牙痛、牙龈肿。医生开处方如下： Rp： ①多西环素片 0.1g×10 用法：0.1g/次 4次/日 患者 女 55岁，牙痛、牙龈肿。医生开处方如下： Rp： ①多西环素片 0.1g×10 用法：0.1g/次 4次/日 ②去痛片 6片 用法：1片/次 必要时服用

分析：次处方属不合理用药，其后果可能引起胃出血。 原因：给药间隔的确定是根据半衰期，病情、PAE等确定。多西环素口服吸收好，排泄慢，吸收后t1/2为14～22h，所以每日需服1～2次即可； 如每日四次，则血中药物浓度太高，对胃刺激较大，可引起恶心呕吐，严重者可引起胃出血反应； 应更改服用方法。

合理用药分析（四） 患者，男，26岁。患心内膜炎，病情尚不严重，因有青霉素过敏史，医生开处方如下: Rp： 红霉素片 0.1 g×36

分析：此处方属不合理用药。 原因： 两种抗生素作用部位基本相同，都在核糖体50s亚基、细菌细胞蛋白质合成的生化环节发挥抗菌作用。 由于红霉素可与林可霉素竞争核糖体上的结合位置，而且其亲和力大于林可霉素， 因此，两者联用后，抗菌作用并不增强，反而影响了林可霉素的抗菌作用，且增强其对胃肠道刺激等不良反应。

合理用药分析（五） 王×× 女 30岁 发热、咽喉疼痛、咳嗽，诊断为呼吸道感染，处方如下：Rp： 复方新诺明片 0.48g×20 用法： 1片/次 2次/日，首剂2片 碳酸氢钠 0.5 g×20 用法： 0.5 g/次， 2次/日，首剂1g

分析：此处方合理。 复方新诺明是由新诺明和甲氧苄啶组成的复方制剂，其中SMZ及其乙酰化产物溶解度低，尿中浓度高，易析出结晶损害肾脏，而尿液呈酸性时溶解度会进一步下降，加重损害。 同服碳酸氢钠可碱化尿液，增加SMZ及其乙酰化产物的溶解度，防止结晶损害肾脏。