第二章 抗微生物药 平顶山市卫校 张磊

第一节 概述 一、基本概念 1 抗微生物药：指对病原微生物具有抑制或杀灭作用，用于防治感染性疾病的一类化疗药物。包括抗生素和人工合成抗菌药。 2 抗生素：某些微生物代谢过程中产生的能够抑制或杀灭其他病原微生物的化学物质。 3 化学治疗：对病原微生物、寄生虫及癌细胞所致疾病的药物治疗。 母版用安瓿修饰

常用术语 抗菌谱：抗菌药物的抗菌范围。 耐药性：病原微生物对抗菌药物的耐受性，又称抗药性。 杀菌药：不仅抑制微生物繁殖，而且能杀灭的药物。 广谱：四环、氯霉素、人工合成类 窄谱：天然青霉素、红霉素、异烟肼 耐药性：病原微生物对抗菌药物的耐受性，又称抗药性。 杀菌药：不仅抑制微生物繁殖，而且能杀灭的药物。 抑菌药：抑制微生物繁殖的药物。

抑菌药和杀菌药 1.繁殖期杀菌剂：青、头 2.静止期杀菌剂：氨基糖苷类、多粘菌素类 3.快速抑菌剂：四环素、氯霉素和大环内酯类 4.慢效抑菌剂：磺胺类。 1+2：2+3：增强； 3+4：相加； 1+3：拮抗 1+4：无关或相加

细菌耐药性及其产生机制 1. 产生灭活酶： 使药物不易进入靶部位。如革兰阴性菌外膜孔蛋白的量减少或孔径减小；耐喹诺酮类细菌基因突变，使喹诺酮进入菌体的特异孔道蛋白的表达减少。 如β-内酰胺酶可水解破坏青霉素类和头孢类的抗菌活性结构-β-内酰胺环，使其失去杀菌活性。革兰阴性菌产生的乙酰转移酶使氨基糖苷类的抗菌必需结构-NH2乙酰化而失去对细菌的作用。 2．改变靶位结构 靶位：指影响细菌生化代谢过程的作用点。 通过多种途径影响抗菌药对靶位的作用： ①降低靶蛋白与抗生素的亲和力； ②增加靶蛋白的数量； ③合成新的功能相同但与抗菌药亲和力低的靶蛋白； ④产生靶位酶代谢拮抗物（对药物有拮抗作用的底物） 3.降低外膜的通透性：

4．加强主动流出系统 大肠杆菌、金葡球菌、铜绿假单胞菌等均有主动流出系统（由运输子、附加蛋白和外膜蛋白组成）而加快药物外排。如四环素类、氯霉素、氟喹诺酮类、大环内酯类和β-内酰胺类。 耐药基因的转移：获得耐药性可由基因突变而产生，并能垂直传递给子代。

机体、病原体和药物的相互关系 病原体 化学治疗药 抑制或杀灭 耐药性 防御能力 致病作用 防治作用与不良反应 体内过程 机 体

第二节 β-内酰胺类抗生素 作用机制：主要是抑制细菌细胞壁的生物合成。 β-内酰胺类抗生素系指化学结构中具有β-内酰胺环基团的一类抗生素。 包括青霉素类、头孢菌素类、其基本结构前者为6-氨基青霉烷酸（6-APA，后者为7-氨基头孢烷酸（7-ACA）。 作用机制：主要是抑制细菌细胞壁的生物合成。

一、天然青霉素 青霉素G的发现 1928年由英国的细菌学家弗莱明无意中发现。 抗菌谱及用途 1.五球（葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、脑膜炎双球菌、淋球菌）、四杆（白喉、破伤风、炭疽、产气夹膜）、三螺（梅毒、钩端、回归热）、一线（放线菌）。 高度敏感，作为首选。 2.对G-杆菌作用较弱。 3. 对真菌、立克次氏体、病毒和原虫无效。（金葡菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌和淋球菌对该药易产生耐药。）

金葡菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌和淋球菌对该药易产生耐药。 主要优点：杀菌作用强、毒性低。 缺点：不耐酸、不耐酶，耐药现象极为普遍，抗菌谱窄；可引起过敏反应甚至过敏性休克。 金葡菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌和淋球菌对该药易产生耐药。 作用特点： 1.对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱； 2.对G+菌作用强，对G-杆菌作用弱; 3.对人和动物毒性小，对真菌无效； 4.不宜与四环素、氯霉素及大环内酯类等速效抑菌剂合用。

青霉素G临床应用 G+球菌感染 G-球菌感染 G+杆菌感染 螺旋体感染 放线菌感染 大剂量治疗有效，对脑膜炎双球菌引起的流脑常与SD合用。 大叶肺炎、中耳炎、咽炎、扁桃体炎、猩红热、蜂窝组织炎、败血症等；对草绿色链球菌引起的细菌性心内膜炎，宜与SM 或GM合用。 G+球菌感染 G-球菌感染 G+杆菌感染 螺旋体感染 放线菌感染 大剂量治疗有效，对脑膜炎双球菌引起的流脑常与SD合用。 破伤风、白喉、炭疽病，青霉素G只对细菌有效，对细菌外毒素无作用，应与相应的抗毒素合用。 钩端螺旋体、梅毒、回归热。治疗梅毒除早期轻症者外应采用大剂量治疗。

不良反应 防治措施 过敏性休克发生与剂量、给药途径无关 1. 过敏反应（变态反应 ）（最为常见） ①一般过敏反应：药热、药疹、血清病型反应等 ①详细询问过敏史： ②皮肤过敏试验：凡初次注射或停用3天后再用者，或用药过程中批号更换时作皮试，反应阳性者禁用。 ③严格掌握适应症，避免滥用和局部用药 ④避免饥饿时给药，注射后观察30分钟 ⑤青霉素现配现用 ⑥做好急救准备。一旦出现过敏性休克立即停药并皮下或i.m0.1%AD0.5~1.0mg，严重者静注或心内注射，必要时可加用糖皮质激素和抗组织胺药。 吸氧、人工呼吸、同时输液，给予升压药等。 1. 过敏反应（变态反应 ）（最为常见） ①一般过敏反应：药热、药疹、血清病型反应等 ②过敏性休克（最严重）：表现冷汗、四肢冰冷、呼吸困难、发绀、血压下降、昏迷。抢救不及时可危及生命。 2. 毒性反应：用量过大时出现中枢毒性。 3.赫氏反应：治疗梅毒、钩端螺旋体、炭疽过程中出 现发冷、发热、头痛、局部症状加剧等现象。 4. 局部刺激 致敏物质：青霉素降解产物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、青霉素或6-APA高分子聚合物。其降解产物作为半抗原，进入体内后与蛋白质或多肽分子结合成为全抗原，刺激机体产生抗体，抗原抗体结合引起各种类型的过敏反应。 过敏性休克发生与剂量、给药途径无关

用药注意事项 原因？ 青霉素G不稳定，应现用现配。 局部刺激大，应缓慢静注。 溶媒要用0.9%的NaCl溶液。 严密观察可能出现的不良反应。 大剂量使用时还需注意水电解质紊乱、高钾血症。 不宜与庆大霉素、红霉素、氯霉素、四环素合用。 原因？

半合成青霉素 青霉素G杀菌力强，毒性低，但窄谱，不耐酸，金葡菌易耐药及有过敏反应，故进行结构改造得到多种半合成青霉素。 1. 耐酸 青霉素V（苯氧甲青霉素），抗菌弱，不宜用于严重感染。 1. 耐酸 2. 耐酸耐酶青霉素 苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林（异恶唑类） 对G+菌不及青霉素G，对G-肠道菌无明显作用。 耐酶—主要用于耐青霉素G的金葡菌感染,双氯西林最强。 耐酸—口服吸收好，食物影响其吸收，宜空腹服。

特点：除对G+、G-菌均有作用外，对铜绿甲单胞菌和变形杆菌作用强 5. 主要用于G-菌的青霉素类 3. 广谱青霉素 对G+、G-均有杀菌作用，耐酸不耐酶，可口服。 氨苄西林：对G+不及青霉素G，但对G-如伤寒、大肠、变形杆菌感染有效。主要用于伤寒、副伤寒及尿路和呼吸道感染。与青霉素G有交叉过敏。 阿莫西林（羟氨苄西林）：耐酸力强，口服吸收好，抗菌谱和活性与氨苄西林相似。血药浓度高，易进入支气管分泌液，故对慢支较氨苄西林优。 4. 抗铜绿甲单胞菌（绿脓杆菌）青霉素 羧苄西林、磺苄西林、哌拉西林等。 特点：除对G+、G-菌均有作用外，对铜绿甲单胞菌和变形杆菌作用强 5. 主要用于G-菌的青霉素类 美西林、替莫西林 主要用于G-性菌感染的治疗（如尿路感染），对某些肠球菌有较好作用。

二、头孢菌素类 与青霉素G比特点： 1. 作用机制相同 2. 对-内酰胺酶稳定性高，不易产生耐药 3. 抗菌谱广，抗菌作用强 1. 作用机制相同 2. 对-内酰胺酶稳定性高，不易产生耐药 3. 抗菌谱广，抗菌作用强 4. 过敏反应少，与青霉素类有部分交叉过 敏反应 (5~10%) 图片修饰

一、药物发展趋势 药 物 抗 菌 谱 对 -内酰胺酶稳定性 肾毒性 临床用途 第一代 ~噻吩、 ~唑啉 ~氨苄、 ~拉啶 G+菌 部分稳定 药 物 抗 菌 谱 对 -内酰胺酶稳定性 肾毒性 临床用途 第一代 ~噻吩、 ~唑啉 ~氨苄、 ~拉啶 G+菌 部分稳定 较大 耐药 金葡菌感染 第二代 ~呋辛、 ~孟多~克洛 G+菌、G-菌 厌氧菌 稳定 低 G-菌感染 第三代 ~噻腭、 ~他定 ~曲松、 ~哌酮 厌氧菌、绿脓杆菌 较高稳定 无 尿路感染 严重感染 第四代 ~吡腭、 ~匹罗 G-杆菌 替代第三代 用于G-菌感染

特点： 对G+菌：第一代﹥第二代﹥第三代 对G一菌：第三代﹥第二代﹥第一代 肾毒性：第一代﹥第二代﹥第三代（无） 对酶稳定性：第三代﹥第二代﹥第一代 第四代头孢菌素对G+菌、 G一菌均有高效，对β-内酰胺酶高度稳定。

临床应用 第一代：主要用于G+菌、耐青霉素G金葡菌感染（呼吸道、尿路、皮肤及软组织感染）。常用头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑啉（i.m）。

第四代：用于对其他抗生素耐药的细菌引起的各系统严重感染或其他抗生素治疗无效的严重感染。常用头孢吡肟、头孢匹罗。

不良反应和注意事项 过敏反应：常见过敏、过敏性皮疹及荨麻疹、发热多见，少数过敏性休克。与青霉素类有部分交叉过敏。i.v致静脉炎。 胃肠反应：口服制剂常有胃肠道反应。 其他：①第二代头孢孟多、头孢哌酮大剂量出现低凝 血酶原症和双硫仑反应，头孢哌酮引起腹泻。②第三代偶见二重感染或肠球菌、绿脓杆菌、念珠菌增殖现象。

β-内酰胺酶抑制剂和单环β-内酰胺类 头孢西丁 (cefoxitin) 拉氧头孢 (latamoxef) 亚胺培南 (imipenem) + 西司他丁 → 泰宁 氨曲南 (aztreonam) 克拉维酸 (clavulanic acid) + 阿莫西林 → 奥格门汀，+ 替卡西林 → 泰门汀 舒巴坦 (sulbactam) + 氨苄 → 优立新， + 头孢哌酮 →舒巴哌酮 三唑巴坦 (tazobactam) + 哌拉西林