第三十八章 四环素类及氯霉素类抗生素 Tetracyclines and Chloramphenicols 盛树东

1. 抗菌谱广-----广谱抗生素 2. 抗菌机理类似-----抑菌药 共同点 G+、G-菌(大多数) 1. 抗菌谱广-----广谱抗生素 G+、G-菌(大多数) 四体（立克次体、衣原体、支原体、螺旋体) 某些原虫（阿米巴）----四环素 2. 抗菌机理类似-----抑菌药 抑制菌体蛋白的合成

第一节 四环素类 基本结构：1. 共同母核---氢化骈四苯 （A 、 B 、 C 、 D 四个环） 2. 不同品种为环上4 、 5、6、 7 第一节 四环素类 基本结构：1. 共同母核---氢化骈四苯 （A 、 B 、 C 、 D 四个环） 2. 不同品种为环上4 、 5、6、 7 位上取代基团不同

R1 7 6 5 4 D C B A 四 环 素 类 基 本 结 构

分 类 天然 : 四环素（tetracycline） 土霉素（terramycin） 半合成 : 分 类 天然 : 四环素（tetracycline） 土霉素（terramycin） 半合成 : 米诺环素（minocycline，二甲胺四环素） 多西环素（doxycycline，强力霉素）

药动学特点 有限----每次>0.5g，并不成比例增加吸收。 络合----多价金属离子Ca 2+、Mg 2+、Fe 2+、Al 3+等在肠道与其络合，减少其吸收。 3) 肾排----60%原型肾排（四环素）高． 用于尿路感染 4) 酸增 ----在酸性环境中性质稳定, 抗菌效果好.

抗菌谱（广谱） 抗菌作用 G+ 菌：链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、 破伤风、产气杆菌 G- 菌：脑膜炎球、大肠杆、痢疾杆、肺炎杆、流 感杆、布氏杆 四 体：支、衣、立克次体、螺旋体 某些原虫：阿米巴 无效：绿脓、伤寒、结核、真菌、病毒

2. 抗菌机制（快效抑菌药） 1）抑制蛋白质合成：30s亚基抑制药，抑制始动复合物形成，阻止aa-tRNA进入A位。 2） 细胞膜通透性增加

耐药性 耐药株较多，特别是G+球菌、肠道菌 天然四环素有完全交叉耐药性 天然与半合成四环素有部分交叉 （如 四环素耐药株对米诺、美他仍敏感）

临床应用 四体感染（多为首选） 立克次体：斑疹伤寒、恙虫病 衣原体：鹦鹉热，衣原体肺炎，沙眼衣原体引起的非淋菌性尿道炎、子宫颈炎、性病淋巴肉芽肿、沙眼 支原体：支原体肺炎、盆腔炎 螺旋体：回归热

2. 细菌性感染 G-菌：布鲁、霍乱、痢疾、百日咳、急性 前列腺炎 （大肠杆、衣原体）、胆 　　　　道感染（混合） G+菌：不及青霉素; 痤疮 3. 阿米巴（肠内）：土霉素（抑共生菌）

不良反应 胃肠道反应 刺激所致。恶心、呕吐、腹部不适 等。饭后服减轻（但减少吸收） 二重感染 敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖。 胃肠道反应 刺激所致。恶心、呕吐、腹部不适 等。饭后服减轻（但减少吸收） 二重感染 敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖。 真菌病：念珠菌所致鹅口疮、呼吸道炎、肠炎、阴道炎、尿路感染等 假膜性肠炎（难辨梭菌）：脱水、肠壁坏死、休克、可致死

对骨、牙生长的影响 变黄 发育不全 沉积于骨、牙，与Ca 2+结合 畸形、龋齿 发育障碍 妊娠４月以上的妇女 8岁以内的儿童 禁用于

肝、肾毒性 为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝脂肪性坏死，加重肾功能不全，易发生于孕妇 过敏反应 药热、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剥脱性 皮炎 6. 维生素缺乏 制造维生素B、K细菌受抑，致口角炎、舌炎、出血

（多西环素、米诺环素） 半合成四环素 特点： 更强 ----- 米诺环素> 多西环素> 四 > 土 更广 -----敏感菌及四体所致尿路、胃肠道、胆道、呼吸道感染，五官科感染。 米诺环素穿透性好，特别适于痤疮、酒渣鼻。 3. 更快(易吸收)-----口服基本不受食物影响 4. 更长(肝肠循环)-----多西t½ 20 h，米诺t½ 14 h 5. 不良反应较轻-----基本同四环素， 米诺环素-----可逆性前庭反应（恶心、头晕、平衡失调) 米诺环素> 多西环素> 四 > 土

第二节 氯霉素 （chloramphenicol，chloromycetin） 1949 为左旋光学活性（左旋有效）， 合霉素为消旋，已停用

抗菌谱（广谱，偏重于G-菌） G+菌：不及青霉素、头孢菌素 G- 菌：大多肠杆菌科高度敏感 伤寒、副伤寒 — 首选 杆菌等，脑膜炎球菌，淋球菌 均敏感 — 不首选 四 体：立克次体、衣原体作用强；支原体、螺旋 体有效

抗菌机制—抑制蛋白质合成 与核蛋白体50s亚基结合，抑肽酰基转移酶， 使P位肽链不能移向A位，阻止肽链延伸。 作用位点与红霉素、克林霉素的作用 位点相近，可能产生竞争拮抗作用

药 动 学 吸收：口服吸收迅速、完全，维持6~8h，4次/d 分布：均匀，易通过血脑屏障，脑脊液浓度可达 血浓度的35%~65%，可用于细菌性脑膜炎。 代谢：90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合。当肝功能 降低时，可蓄积中毒。 排泄：约10%原型肾排，尿路感染有效。

临床应用 伤寒、副伤寒：首选；（次选氨苄、阿莫西林、 SMZ+TMP、氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星） G-耐药菌为主的重症感染：细菌性脑膜炎、脑脓 肿、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并败血症，脆弱 类杆菌所致腹、盆腔感染 立克次体感染（Q热、恙虫病）及衣原体沙眼 眼内炎及全眼球炎（穿透力强）

不 良 反 应 （本品毒性大，严格控制使用） 1. 抑制骨髓造血机能 1）可逆性---血细胞减少（粒细胞、血小板、网织红 C），与剂量和疗程有关 2）不可逆性 ----再障—与剂量和疗程无关，少见. 前者可能与抑制造血细胞线粒体中核蛋白体70s亚基有关 后者可能患者有遗传性代谢缺陷，对氯霉素结构中“硝基苯”基团特别敏感，可能为变态反应。死亡率可达50%

2. 灰婴综合征 新生儿、早产儿其肝代谢及肾排泄功能不完善 氯霉素蓄积 呼吸、循环衰竭，BP ，苍 白。出现症状后约40%患者在 2-3天内死亡。新 生儿、早产儿禁用。

3. 其他 二重感染：比四环素少见；亦可致肠道菌 受抑而引起维生素缺乏 过敏反应：皮疹、血管性水肿、结膜水肿 3. 其他 二重感染：比四环素少见；亦可致肠道菌 受抑而引起维生素缺乏 过敏反应：皮疹、血管性水肿、结膜水肿 神经系统：视神经炎、周围神经炎、失眠、 幻视、中毒性精神病（大剂量）

伤寒首选治眼脑 灰婴再障不得了 呼吸、尿路、胆道、肠道感染 伤寒、副伤寒及其他沙门菌感染