大环内酯类、林可霉素类 及多肽类抗生素

20世纪70年代：抗生素后效应良好，常用于呼吸道感染的治疗! 一、大 环 内 酯 类 抗 生 素 是一类具有14 ~ 16元大环内酯环基本化学结构的抗生素，为G+、G-和厌氧球菌等感染的首选药物。---耐药 （14元环） 第一代大环内酯类：红霉素 乙酰螺旋霉素 麦迪霉素 吉他霉素 交沙霉素 20世纪50年代：抗菌谱窄；不良反应大；耐药性! （16元环） 第二代大环内酯类：克拉霉素 罗红霉素 阿奇霉素 罗他霉素 （14元环） 20世纪70年代：抗生素后效应良好，常用于呼吸道感染的治疗! （15元环） （16元环）

抗菌机制 抑制细菌蛋白质合成：与细菌核糖体50S亚基靶位发生不可逆结合，其中14元大环内酯类阻断肽酰基t-RNA移位；16元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应，选择性抑制细菌蛋白质合成。 抑菌药，高浓度时杀菌！

抗菌作用 第一代 第二代 1. 大多数G+菌 2. 厌氧球菌 3. 部分G-菌（包括奈瑟菌、嗜血杆菌及白喉棒状杆菌） 4. 嗜肺军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫及非典型分支杆菌 5. 产生β-内酰胺酶的葡萄球菌及耐甲氧西林金黄葡萄球菌（MRSA） 第二代 对G-菌活性增加

耐药机制 产生灭活酶：酯酶、磷酸化酶、甲基化酶及乙酰转移酶等。 靶位的结构改变：药物结合部位甲基化。 摄入减少，但与核糖体亲和力不变：膜成分改变或出现新的成分 外排增多：产生外排泵

第一代大环内酯类 红霉素（Erythromycin） （一）体内过程 经链霉菌培养液中提取获得 1. 吸收：碱性不耐酸，口服用肠溶片或酯化物， 静脉滴注用乳糖酸红霉素； 2. 分布：较广，可透过胎盘但不易透过血脑屏障， 胆汁中浓度最高 ； 3. 消除：主要经肝脏代谢， 胆汁排泄。

（二）抗菌作用 1. 抗菌谱：与青霉素相似而略广 G+球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等 某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌等 相似： 1. 抗菌谱：与青霉素相似而略广 G+球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等 G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等 G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等 螺旋体 放线菌 某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌等 军团菌首选 支原体、衣原体、立克次体 厌氧菌 相似： 略广：

2. 抗菌机理 与50S亚基结合 抑制肽酰基转移酶 （‒） 转肽作用 mRNA位移 蛋白合成

（三）耐药性 特点： （1）细菌对红霉素易产生耐药性，但停药易恢复 （2）本类药物存在不完全交叉耐药性： ① 对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内 酯类仍敏感； ② 对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代 仍敏感； ③ 对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代 也耐药；

（四）临床应用 1. 耐青霉素的轻、中度金葡菌感染及对青霉素 过敏的患者； 2. 军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原体感染、 1. 耐青霉素的轻、中度金葡菌感染及对青霉素 过敏的患者； 2. 军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原体感染、 白喉带菌者——首选 ； 3. 也可用于其他革兰阳性菌所致感染以及放线 菌病、梅毒等的治疗 。

（五）不良反应 1. 直接刺激反应：口服-胃肠道反应 （主要不良反应） 静滴-血栓性静脉炎 2. 肝损害：红霉素酯化物 1. 直接刺激反应：口服-胃肠道反应 （主要不良反应） 静滴-血栓性静脉炎 2. 肝损害：红霉素酯化物 表现：转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等 处理：停药数日可恢复正常 3. 伪膜性肠炎： 口服红霉素偶可致肠道菌株失调引起伪膜性肠炎

除克拉霉素和阿奇霉素外，其它大环内酯类抗生素与红霉素相似 （五）常用剂型 1. 红霉素肠溶片：主要在肠道吸收； 2. 依托红霉素：红霉素丙酸酯的十二烷基硫酸盐，耐酸。终产 物-红霉素丙酸酯及游离红霉素； 3. 硬脂酸红霉素：糖衣片或薄膜衣片，酸稳定。终产物-十二指 肠生成红霉素，以盐基形式吸收； 4. 乳糖酸红霉素：水溶性红霉素乳糖醛酸酯，静脉给药。 除克拉霉素和阿奇霉素外，其它大环内酯类抗生素与红霉素相似

克拉霉素：半合成14元内酯环。--二代 抗菌活性：强于红霉素； 酸稳定，吸收好； 分布广泛，组织分布高； 不良反应较红霉素低。 阿奇霉素：唯一半合成15元大环内酯类。--二代 抗菌谱较红霉素广，增加对G-抗菌作用； 快速杀菌，其它大环内酯类为抑菌药； 口服吸收快、组织分布广、血浆蛋白结合率低、T1/2长。

二、林 可 霉 素 类 抗 生 素 1. 抗菌谱：较窄 2. 抗菌机理： （与红霉素相同） 作用强：G+球菌、厌氧菌 敏感： G+杆菌 林可霉素（lincomycin）和 克林霉素（clindamycin）---林可霉素：由链丝菌产生 ；克林霉素为林可霉素分子中第7位的羟基以氯离子取代的半合成品。 1. 抗菌谱：较窄 作用强：G+球菌、厌氧菌 敏感： G+杆菌 无效： G-杆菌、肠球菌、难辨梭菌 2. 抗菌机理： （与红霉素相同） 与核糖体50S亚基结合，阻止蛋白的合成 3. 主要特点是骨组织浓度高 ，透过胎盘屏障。仅透过炎症状态下血脑屏障。 首选用于金葡菌性急、慢性骨髓炎；厌氧菌感染 4. 主要不良反应有：1. 胃肠道反应、长期口服发生伪膜性肠炎；2. 过敏反应：皮疹、瘙痒、血小板减少等。

三、多 肽 类 抗 生 素 万古霉素（vancomycin）---链霉菌 去甲万古霉素（norvancomycin）---诺卡菌属 特点： 1. 体内过程：口服难吸收，肌注刺激性强， 宜静脉给药 2. 抗菌谱：对G+菌作用强大，G-菌无效 。能杀灭耐甲氧西林金黄葡萄球菌及耐甲氧西林表皮葡萄球菌。 3. 抗菌机理：与细胞壁前体肽聚糖结合，阻断细胞壁合成—繁殖期杀菌剂

快速静注万古霉素时，出现极度皮肤潮红、红斑、荨麻疹、心动过速和低血压等特征性症状 4. 临床应用：用于耐药金葡菌和G+菌所致严重感染（其 他药物无效或过敏时）；伪膜性结肠炎等 5. 毒性大： 耳毒性：耳鸣、听力减退、耳聋等 肾毒性：蛋白尿、管型尿等 变态反应—红人综合征 血栓性静脉炎 注意：禁与有耳毒性的药物如：氨基苷类、高效利尿药合用

多粘菌素B（polymyxin B） 多粘菌素E（polymyxin E） 1. 仅对G-杆菌作用强大，尤其绿脓杆菌，为窄谱杀菌剂 2. 抗菌机理：增加胞浆膜的通透性 3. 少用，主要用于耐药的铜绿假单胞菌感染 4. 毒性大： 肾毒性：如蛋白尿、管型尿 主要不良反应 神经毒性：如头晕、面部麻木、周围神经炎 变态反应：如皮疹、瘙痒、药热 其他： 如肝毒性