第十章 重复给药 黄桂华

前 言 在临床用药实践中，有些疾病如头痛、偶尔失眠、胃肠痉挛等，一次用药即可获得满意的疗效，常用药物如镇痛药、催眠药、止吐药等，常采用单剂量给药方案。 但临床上多数疾病，需要采用多剂量给药的方案，方可达到有效的治疗目的，如高血压、糖尿病、肝、肾器官移植等。

重复给药的定义 重复给药又称多剂量给药，系指按一定剂量、一定给药间隔、多次重复给药，才能达到并保持在一定有效治疗血药浓度范围之内的给药方法。 重复给药时，如果τ＞7t1/2.由于第二次给药前药物已消除完全，药物在体内的过程同单剂量给药。如果τ较小，第二次给药前药物药物尚未清除完全，重复给药后药物逐渐蓄积并达到稳态。 重复给药的原理对临床合理用药及制剂设计都具有重要意义。我们主要讨论第二种情况。

普通 控释 治疗窗 缓释 图1. 不同制剂释放的药-时曲线

§1.重复给药血药浓度与时间的关系 §2.平均稳态血药浓度 §3.重复给药体内药量的蓄积、 血药浓度波动程度 主要内容 §1.重复给药血药浓度与时间的关系 §2.平均稳态血药浓度 §3.重复给药体内药量的蓄积、 血药浓度波动程度

§1.重复给药血药浓度与时间的关系 一、单室模型静脉注射给药 二、单室模型间歇静脉滴注给药 三、单室模型血管外给药 四、双室模型多剂量给药 五、利用叠加法原理预测重复给药血药浓度

一、单室模型静脉注射给药 见图1 临床上常常通过重复给药以维持有效的血药浓度。 对于符合单室模型按一级速率过程处置的药物连续多次静脉注射给药后，血药浓度呈现有规律的波动。 见图1

3 2 平均稳态血药浓度 1 图1.单室模型n次静脉注射给药血药浓度-时间曲线

（一）多剂量函数 如按相同剂量和相等的给药间隔，多次重复给药，在每次给予一定剂量时，体内总有前一次剂量的残余，因此，体内总药量总要超过前一次而不断积累。 随着给药次数增加，体内血药浓度逐渐趋向并达到稳定状态，药物在体内消除速率等于给药速率，即稳态血药浓度（坪浓度）。

多剂量函数（r)公式推导过程 在第一次静脉注射给药后，经过t时间（0≤ t ≤τ），体内药量X1→t的函数关系式为：

第一次给药 当时间t=0时，体内最大药量为： 当时间t=τ时（即经过第一个给药周期），体内最小药量为：

第二次给药 当时间t=0时，体内最大药量为： 当时间t=τ时（即经过第二个给药周期），体内最小药量为：

第三次给药 当时间t=0时，体内最大药量为： 当时间t=τ时（即经过第三个给药周期），体内最小药量为：

第n次给药 当时间t=0时，体内最大药量为： 当时间t=τ时（即经过第n个给药周期），体内最小药量为：

令 1 上式两边同时乘以e-kτ得： 2 （1）式减（2）式后再整理，得单室模型重复静脉注射给药，多剂量函数（r）公式为：

（二）重复给药血药浓度与时间的关系 或 等于 多剂量静脉注射给药，第n次给药血药浓度Cn与时间t 的关系？ 单剂量静脉注射给药，t 时间血药浓度C 与多剂量函数的乘积，即： Cn为n次给药的血药浓度，r为多剂量函数 等于 或

（三）重复给药稳态血药浓度 稳态血药浓度的定义： 按一定剂量、一定给药间隔，多次重复给药，随着给药次数n的增加，血药浓度不断增加，但增加的速度逐渐变慢，当n充分大时，血药浓度不再升高，随每次给药作周期性变化，此时，药物进入体内的速率等于从体内消除的速率，这时的血药浓度称为稳态血药浓度，或称坪浓度（plateau level），记为Css。

因为 所以 即 含义：单室模型，多剂量静脉注射给药，稳态血药浓度与时间的关系。式中：X0为给药剂量；k为一级消除速度常数；τ为给药间隔时间；V为表观分布容积；Css为坪浓度。

（四）稳态最大血药浓度 药物在体内达到稳态，任意给药间隔当t=0时的血药浓度即稳态最大血药浓度。用 表示。 当t=0时 含义：单室模型，多剂量静脉注射给药，稳态最大血药浓度与时间的关系。X0为给药剂量；k为一级消除速度常数；τ为给药间隔时间；V为表观分布容积。

（五）稳态最小血药浓度 药物在体内达到稳态时，任意给药间隔当t=τ时的血药浓度即稳态最小血药浓度，用 表示。 当t=τ时 含义：单室模型，多剂量静脉注射给药，稳态最小血药浓度与时间的关系。X0为给药剂量；k为一级消除速度常数；τ为给药间隔时间；V为表观分布容积。

（六）坪 幅 坪幅系指坪浓度的波动的幅度，即稳态最大浓度与稳态最小浓度的差值。

（七）达坪分数 达坪分数可以回答以上问题。 在临床用药实践中，人们常常在想，要经过多少次静脉注射给药或经过多少个给药周期才能接近坪浓度？ 达到坪浓度的程度如何？ 如果按半衰期给药，经过多少个半衰期，体内药物浓度才能达到坪浓度的90%或99%以上？ 达坪分数可以回答以上问题。

达坪分数 系指n次给药后的血药浓度与坪浓度相比，相当于坪浓度的分数，以 表示。 定义式：

达坪分数与半衰期个数的关系 代入 整理，得： 即得：

例题一 例1．已知某药物半衰期为4h，静脉注射给药100mg，测得初始血药浓度为10μg/ml，若每隔6h给药一次，共8次，求末次给药后第10h的血药浓度？

解：因为： 代入数值后得： 答：末次给药后10h血药浓度为2.86μg/ml。

例题二 例2.已知某抗生素具有单室模型特征，表观分布容积为20L，半衰期为3h，若每6h静脉注射给药1次，每次剂量为1000mg，达稳态血药浓度。求：①稳态最大血药浓度为多少? ②稳态最小血药浓度为多少? ③达稳态后第3h的血药浓度为多少？ ④第二次静脉注射后第3h的血药浓度为多少？

解： ①稳态最大血药浓度 因为 所以 ②稳态最小血药浓度 因为 所以

③达稳态后第3h的血药浓度： 因为 所以 ④第二次静脉注射后第3h的血药浓度： 因为 所以 答：稳态最大、最小血药浓度分别为66.7,16.7 mg/L ；达稳态时第3h和第二次静脉注射后第3h的血药浓度分别为33.3和31.3mg/L。

例题三 例3.试求给药时间为4个半衰期时，达坪分数是多少？要使体内药物浓度达到坪浓度的99%，需要多少个半衰期？

解： 因为 即 所以 又因为 所以 答：给药时间为4个半衰期，可达坪浓度的93.75%；达到坪浓度的99%，需要6.645个半衰期。

二、单室模型间歇静脉滴注给药 间歇静脉滴注给药比单次静脉滴注给药更有实用价值。 见图2

图2. 间歇静脉恒速输入的血药浓度-时间曲线 T：滴注射时间 τ：给药周期 τ- T：停止滴注射时间 t’:停止滴注射后任意时刻的时间 C1、C2、C3…. Cn为第1、2、3…n次静脉滴注t时间的血药浓度 C’1、C’2、C’3…. C’n为第1、2、3…n次静滴停止后t’时间的血药浓度 (C1)max 为第一次静滴最大血药浓度 (C1)min 为第一次静滴最小血药浓度 图2. 间歇静脉恒速输入的血药浓度-时间曲线

（一）间歇静脉滴注给药的特点 间歇静脉滴注给药，在每次滴注时血药浓度逐渐升高，停止滴注则逐渐下降，多次重复给药，体内药物不断蓄积，血药浓度逐渐趋向并达到稳定状态，维持在一个相应时间上相等的血药浓度水平。

（二）静脉滴注与停止静脉滴注 过程的血药浓度 具有单室模型的药物，间歇静脉滴注给药，当第一次滴注时，血药浓度与时间的函数关系为： 当停止静脉滴注时（t=T），得第一次滴注的最大血药浓度为 ： 第一次 滴注

停止滴注后，血药浓度与时间（0≤t’≤τ-T)的函数关系为（指在一个给药周期内）： 第一次 滴注

具有单室模型的药物，间歇静脉滴注给药，当第二次滴注时，血药浓度与时间的函数关系为： 当停止静脉滴注时（t=T），得第二次滴注的最大血药浓度 (C2)max 为 ： 第二次 滴注

第二次滴注停止后，血药浓度与时间（0≤t’≤τ-T)的函数关系为（指在一个给药周期内）：

具有单室模型的药物，间歇静脉滴注给药，当第三次滴注时，血药浓度与时间的函数关系为： 当停止静脉滴注时（t=T），得第三次滴注的最大血药浓度 (C3)max 为 ： 第三次 滴注

第三次滴注停止后，血药浓度与时间（0≤t’≤τ-T)的函数关系为（指在一个给药周期内）：

以此类推，第n次给药后的血药浓度为： 由该三式 得： 第n次 滴注

第n次 滴注

（三）稳态时滴注过程与停止滴注过程血药浓度 当间歇静脉滴注给药次数n充分大时，则Cn→Css 滴注过程中稳态血药浓度Css 为： n→∞

n→∞ 达稳态（n→∞）停止滴注给药后时（t′=τ-T）的血药浓度C’n→C’ss 即：滴注停止期间的稳态血药浓度Css 为：

（四）稳态最大血药浓度与稳态 最小血药浓度 稳态时，当t=T（即t’=0）时血药浓度最大。稳态最大血药浓度为： 稳态时，当t=τ-T时血药浓度最小。稳态最小血药浓度为：

τ、t′与k0的估算 因为 因为

或 τ：给药间隔时间；T：静脉滴注时间；t′：停止滴注时间；k ：一级消除速度常数 ；k0 ：零级静脉滴注速度常数 ； 稳态最大血药浓度； 稳态最小血药浓度

例 题 例11、已知某药物k为0.2567h-1，V为0.21L/kg，临床治疗采用间歇静脉滴注给药，确定每次滴注1h，要求 为6μg/ml ， 为1 μg/ml ，试求： ①给药间隔时间τ=？ ②若患者体重为60kg，k0=？

答：给药间隔时间为8h;若患者体重为60kg，k0分别为74.7mg/h和75.1mg/h。 解： ① ② ③ 答：给药间隔时间为8h;若患者体重为60kg，k0分别为74.7mg/h和75.1mg/h。

三、单室模型血管外给药 多次重复血管外给药是临床上常用的给药途径，比单次给药更有实用价值。 见图3

稳态最大血药浓度 峰浓度 稳态最小血药浓度 达峰时 稳态达峰时 图3. 血管外重复给药血药浓度与时间的关系

（一）血管外重复给药血药浓度 与时间的关系 具有单室模型、一级吸收特征的药物，若给药剂量为x0，给药周期为τ，n次给药后的血药浓度Cn与时间t（0≤t≤τ）的函数关系，可在单剂量给药后的血药浓度与时间的函数关系式中，将每一个指数项乘以多剂量函数，即得：

（二）稳态血药浓度 多剂量血管外途径给药与静脉注射给药一样，若按一定剂量、一定给药周期多次重复给药，随着给药次数不断增加，体内药物不断积蓄，当n充分大时，血药浓度逐渐趋向并达到稳定状态。

当n → ∞时，Cn →Css 含义：单室模型、多次重复血管外给药，稳态血药浓度与时间的关系。

（三）稳态最大血药浓度与达峰时 注意：n次血管外给药，体内C-t关系曲线，与n次静脉注射给药C-t曲线不同。 静脉注射给药，稳态最大血药浓度在每次给药的开始；血管外给药由于有一个吸收过程，每一给药周期内，峰浓度不是紧跟在给药之后，而是在两次给药时间内的某一点。 血管外给药求稳态最大血药浓度与达峰时，实际是求函数极大值。

稳态最小血药浓度 稳态最大血药浓度 血管外 给药 τ 静注 给药

求达峰时 因为: 将上式求一阶导数，令一阶导数等于零，则函数取得极大值，求得达峰时（tmax）： 或 单室、血管外多次给药、 达峰时计算公式

求峰浓度 代入 得： 因ka>>k 单室、血管外多次给药、 峰浓度公式

稳态最小浓度 当t=τ时 因为

∵ ka>>k，在τ时吸收基本完成，e-kaτ→0，则上式可简化为： 含义：单室模型，多次血管外给药，稳态最小 血药浓度计算公式。

达坪分数 多剂量血管外途径给药，达坪分数与该周期内的时间t（0≤t≤τ）有关。不同时刻达坪分数值不同。因此，只能依照统计学原理，从各个时刻的平均值来求达坪分数。

例 题 例5．已知某口服制剂中的药物具有单室模型特征，ka为1.0h，k为0.1h-1，V为30 L，F为1，若每隔8h口服给药0.5g，求第7次口服给药后3h的血药浓度是多少？ 解： 因为 所以 答：第7次口服给药后3h的血药浓度为23.9 mg/L。

例6．已知某药物具有单室模型特征，生物利用度为75%，表观分布容积为1. 5L/kg，消除半衰期为10h，吸收速度常数为0 例6．已知某药物具有单室模型特征，生物利用度为75%，表观分布容积为1.5L/kg，消除半衰期为10h，吸收速度常数为0.9h-1，若患者体重为81kg，每8h口服给药250mg，服用2周。求：①达坪浓度后第4h的血药浓度；②达峰时；③坪浓度最大值；④坪浓度最小值。 解： ① 因为： 代数得

② 因为： ③ 因为：

④ 因为： 答：达坪浓度后第4h的血药浓度为2.90mg/L;达峰时为2.05h; 坪浓度的最大值为3.12 mg/L;坪浓度的最小值为2.24 mg/L。

因为： 即： 例7.已知某药物的吸收速度常数为0.8h-1,消除速度常数为0.07h-1若每天口服给药4次，求服药两天后的达坪分数？ 答：服药两天后的法坪分数为96.16%。

四、双室模型重复给药

多剂量给药血药浓度与时间关系 双室模型多剂量静脉注射给药，n次给药后的血药浓度与时间的关系，等于在单剂量静脉注射给药血药浓度与时间的函数式中，每项指数前乘以多剂量函数，即得。 单剂量静脉注射给药C-t函数关系如下：

多剂量双室模型静脉注射给药C-t函数关系为： 式中，（C1）n为n次给药后中央室药物浓度； A、B、L、M、N 分别为模型参数。

稳态血药浓度 双室模型多剂量重复给药，随着给药次数不断增加，体内药物不断蓄积，当n充分大时， ,这时进入体内的药物量等于从体内消除的药物量，即体内药物浓度达到稳定状态。 双室模型静脉注射与血管外给药，稳态血药浓度 与时间t的函数关系分别如下:

双室模型静脉注射给药 C-t 关系式： 双室模型血管外给药 C-t 关系式： 式中， 为n次给药后中央室的稳态血药浓度；A、B、L、M、N 分别为模型参数。

一、单室模型平均稳态血药浓度 二、双室模型平均稳态血药浓度 三、给药第n次的平均血药浓度 §2. 平均稳态血药浓度 一、单室模型平均稳态血药浓度 二、双室模型平均稳态血药浓度 三、给药第n次的平均血药浓度

平均稳态血药浓度的概念 多剂量给药达稳态血药浓度后，随每个给药间隔时间的变化，稳态血药浓度亦有波动，稳态血药浓度Css仍然是时间t（0≤t≤τ）的函数。 当血药浓度达到稳定后，在一个剂量间隔时间内（t=0→τ），血药浓度-时间曲线下面积除以间隔时间τ所得的商称为平均稳态血药浓度，用 表示。

平均稳态血药浓度的通式 当血药浓度达到稳定后，在一个剂量间隔时间内（t=0→τ），稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度的平均值称为平均稳态血药浓度。 or

单室模型平均稳态血药浓度 单室模型静脉注射给药平均稳态血药浓度计算公式： 单室模型血管外给药平均稳态血药浓度计算公式：

双室模型静脉注射给药平均稳态血药浓度计算公式： 双室模型平均稳态血药浓度 双室模型静脉注射给药平均稳态血药浓度计算公式： 双室模型血管外给药平均稳态血药浓度计算公式：

例 题 例9.已知普鲁卡因酰胺具有单室模型特征，口服胶囊剂的生物利用度为85%，半衰期为3.5h，表观分布容积为2.0L/kg，若患者每4h口服给药一次，剂量为7.45mg/kg时，求平均稳态血药浓度是多少？

解： 因为： 又因为： F=85%，t1/2=3.5h，V=2.0L/kg， τ=4h，X0= 7.45mg/kg 所以： 答：平均稳态血药浓度为4mg/L.

重复给药 在临床合理用药中的应用 例10.某患者，体重为60kg，口服氨茶碱片，该制剂吸收分数为100%，吸收速率常数为1.5h-1，表观分布容积为0.5L/kg，总清除率为0.05L.kg-1.h-1。该患者氨茶碱有效血药浓度在10～20mg/L范围。治疗理想浓度为14mg/L。该片剂现有二种规格，即250mg/片和300mg/片，对该患者如何设计合理的给药方案？

注意： 解： 单次给药：理想的血药浓度可理解为峰浓度； 多次重复给药：理想的血药浓度可理解为平均稳态血药浓度。 ∵ 患者体重为60kg ∴ V=60kg×0. 5kg/L=30L ∵ CL=KV ∴ k=CL/V=0.05 L.kg-1.h-1/0.5kg.L-1=0.1h-1 已知：ka=1.5h-1，F=100%

因为： 所以： 将治疗理想浓度定为重复给药达稳态时平均血药浓度，求单位时间给药剂量，即： 即：如果按每1小时给药42mg；则每6小时重复给药252mg、每8小时重复给药336mg均可获得平均稳态血药浓度是14mg/L。

但是， 252mg和336mg与所给出的两种制剂规格即250mg/片和300mg/片不符。

方案一：每6小时给药一次，每次250mg。 该患者氨茶碱有效血药浓度在10～20mg/L范围。 分别求达稳态的最大血药浓度和最小血药浓度。 首先求达峰时：

由于ka=1.5h, k=0.1h, ka＞＞k, τ=6, 所以上式简化为：

方案二：每8小时给药一次，每次300mg。 如按每8h口服一次，每次300mg，分别求达稳态的最大血药浓度和最小血药浓度。 首先求达峰时：

∵ ∴ ∵ ∴

结 论 由于每8小时服用300mg时，间隔时间长，致使最低血药浓度低于10mg/L，超出了有效的治疗范围（10mg/L～20mg/L ） ；

重复给药在缓控释制剂 剂量设计中的应用 二是：通过药物动力学方法计算 一般是根据普通制剂的用法和用量，采用以下两种方法确定缓、控释制剂的用药剂量。 一是：经验方法 二是：通过药物动力学方法计算

经验方法： 普通 制剂 20mg 3次/天 60mg 1次/天 缓、控 释制剂

通过药物动力学方法计算： 按释药行为缓、控释制剂可分为： 2. 既含缓释部分，又含速释部分的缓、控释制剂。 1. 仅含缓释或控释部分，不含速释部分的缓、控释制剂； 2. 既含缓释部分，又含速释部分的缓、控释制剂。

1.仅含缓释或控释部分，不含速释部分 缓、控释制剂剂量的计算： 假设 控释部分以零级速率释放药物 零级释放的速度常数为 ； 体内达理想血药浓度Cb的药量为Db ； 控释制剂的维持剂量Dm； 一级消除速度常数为k；

药物在体内达到稳定状态具备两个特点： 其一：给药的速率与消除速率相等； 其二：血药浓度时间曲线下面积相等。 假设：控释制剂要求体内维持时间为T （即τ=T) ，则控释部分的剂量计算如下 ：

又因为： 所以： 所以：

假设 缓控释部分以一级速率释放药物 一级释放的速度常数为 ； 在稳定态时体内药物消除速度等于药物释放的速度，即： 一级释放的速度常数为 ； 在稳定态时体内药物消除速度等于药物释放的速度，即： 则单位时间内药物从给药系统中释放的药量应等于单位时间内消除的药量，即：

例题 已知：某药体内产生最佳疗效的血药浓度为4μg/ml，体内药物消除速度常数为0.2/h，表观分布溶剂为10L，生物利用度为100%，试设计零级释药10 h的控释制剂的剂量？

解：由题意可知： Cb=4μg/ml；V=10L；F=100%； T=10h；k=0.2/h， 根据式： 答：控释制剂的剂量为80mg时缓释制剂按零级释放。

2. 既含缓释部分，又含速释部分 缓、控释制剂剂量的计算： 缓释与速释部分间隔释药 缓释与速释部分同时释药

3+5即 Di+Dm 4+5即 Di*+Dm Di Di* Dm tm 图2.控释制剂速、缓部分同时释药 血药浓度-时间曲线示意图

Di+Dm Cm Di tm Dm 图3.控释制剂速、缓部分间隔释药 血药浓度-时间曲线示意图

假设 缓控释制剂的总剂量为 ； 速释部分的剂量为 ； 缓释部分的剂量为 ； 体内达理想血药浓度的药量为 。 则有：

速释与缓释同时释药 若缓释部分（按零级释放）没有时滞，速释部分与缓释部分同时释放药物，体内血药浓度的总量就有可能超过最低中毒浓度（见图2）。 因此，必须对速释部分的剂量进行校正，校正的量是在0～tmax(速释部分达峰时）内由控释部分释放的药量。 即：

调整以后速释部分的药量为 ， 设： 则： 因为： 所 以

例题2. 某普通制剂每次给药剂量为15mg，日服4次临床疗效很好，现拟设计日服2次的缓释制剂，求缓释制剂的总剂量和速释部分、缓释部分的剂量各为多少？ (已知：ka=2.0h-1,V=10L,k=0.346h-1, F=1)

解： 缓释部分剂量的计算如下： 因为 所以 因为 所以

该药符合单室模型，速释部分剂量的计算如下： 因为 又因为 代数得

求得 总剂量 答：控释制剂总剂量应为51.74mg，速释部分的剂量应为11.78mg，缓释部分的剂量应为39.96mg。

速释与缓释间隔释药 速释部分主药浓度达高峰(Cmax)时，缓释部分（按零级）开始释放药物，结果见图3。

Di+Dm Cm Di tm Dm 图3.控释制剂速、缓部分间隔释药 血药浓度-时间曲线示意图

速释部分 的剂量 缓释部分 的剂量 总剂量

§3.重复给药体内药量的蓄积、 血药浓度波动程度 §3.重复给药体内药量的蓄积、 血药浓度波动程度 一、重复给药体内药量的蓄积 二、重复给药血药浓度的波动程度

重复给药体内药量的蓄积 蓄积系数又叫积累系数或称蓄积因子。 临床采用多剂量重复给药时，体内药物不断积累，即药物从第1次静脉注射给药起，不断积累，最后达到稳态血药浓度。不同药物，在体内积累程度不同。 蓄积系数又叫积累系数或称蓄积因子。

蓄积系数的概念 蓄积系数：系指稳态血药浓度（坪浓度）与第1次给药后的血药浓度之比，用R表示。 该公式的由来？？？？？？？？

任何给药途径，多次重复给药每个时间间隔都存在着药物的最大血药浓度、最小血药浓度和平均血药浓度。 当药物在体内达稳态时，每个时间间隔存在着稳态最大血药浓度、稳态最小血药浓度和平均稳态血药浓度。 根据蓄积系数的定义，我们可以根据以上浓度之间的关系推导蓄积系数的公式。

1.蓄积系数R等于稳态最小血药浓度与第一次给药后的最小血药浓度的比值，即： 单室模型多次重复静脉注射给药：

单室模型多次重复血管外给药： 若Ka>>k,τ值较大时：

2.蓄积系数R等于平均稳态血药浓度与第一次给药后的平均血药浓度的比值，即： 单室模型多次重复静脉注射给药：

单室模型多次重复血管外给药： 若Ka>>k,τ值较大时：

3.蓄积系数R等于稳态最大血药浓度与第一次给药后的最大血药浓度的比值，即： 单室模型多次重复静脉注射给药：

单室模型多次重复血管外给药： 稳态最大血药浓度不是给药周期内t=0时的药物浓度，而是达峰时时刻的药物浓度，计算公式太繁琐，给计算带来困难，该法不可取。

4.以平均稳态药物量与给药剂量计算蓄积程度。 对于单室模型多次重复静脉注射给药： 即：

结论：蓄积系数是一个很有价值的表示药物在体内蓄积程度的参数。 若已知药物的半衰期，则可计算出在任一给药间隔时间时该药在体内的蓄积系数。 τ越小，蓄积程度越大； 当给药间隔时间相同时，半衰期较大的药物容易产生蓄积。

例1.已知某药物的半衰期为6h，若每天静脉注射给药2次，试求该药物的蓄积系数R？ 解： 因为 所以 答：该药物的蓄积系数为1.33倍。

重复给药血药浓度波动程度 稳态血药浓度亦有波动，因为稳态血药浓度是时间t（0≤t≤τ）的函数。 有些药物的有效血药浓度范围很窄，若血药浓度波动很大，则已引起中毒，或达不到有效的治疗目的。 因此，了解血药浓度波动情况，对设计合理的给药方案有重要意义。

血药浓度波动程度表示法 目前并不采用最高血药浓度与最低血药浓度的绝对差反应波动情况，而是采用该差值与标准值的比值来反应血药浓度波动程度，由于采用的标准值不同，表示方法亦不同。常用的有： 波动百分数（FI） 波动度（DF） 血药浓度变化率

波动百分数（FI） 即 波动百分数（fluctuation percentage，FI）： 从上式可看出，FI为t1/2与τ的函数，一般t1/2为常数，则通过调整τ来调节波动百分数，若减小τ，则波动百分数将减少。

波动度（DF） 波动度（degree of fluctuation，DF） 即：

血药浓度变化率 血药浓度变化率 系指稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度差，与稳态最小血药浓度的百分数，即： 即

举 例 上述三种方法所用基准不同，但都反映出多剂量给药达稳态血药浓度时的浓度波动程度。 对于一种具有单室模型特征的药物，多剂量静脉注射给药达稳态血药浓度时，若该药物的k为0.1h-1，给药周期τ为8h，则求得： FI=55%；DF=0.8；血药浓度变化率=122.5%

若血管外给药，存在吸收过程，上述表达式相对复杂， 与tmax和ka密切相关。 如一种药物具有单室模型特征，V为10L，x0为500mg，k为0.1h-1，F为1，τ为12h，ka由1.5 h-1降至0.4 h-1，Tmax由1.68h延长至3.46h，则三种波动程度变化不同，结果如下：

当ka为1.5 h-1时 当ka为0.4 h-1时 60.5-23.1=37.4； 50.7-28.2=22.5 则FI 由61.8%下降至44.4%，DF 由0.9下降至0.54，血药浓度变化率由161.9%下降至79.8%。

结 论 开发研制缓控释制剂的重要目的之一是减小体内药物浓度波动的程度。 利用缓释、控释技术，控制药物释放速度，目的是减慢药物的吸收速度。 结 论 开发研制缓控释制剂的重要目的之一是减小体内药物浓度波动的程度。 利用缓释、控释技术，控制药物释放速度，目的是减慢药物的吸收速度。 因此，波动程度是评价缓控释制剂的重要质量指标之一。

负荷剂量与最佳给药周期

本节主要内容 一、负荷剂量 1. 单室模型特征药物负荷剂量求算 2. 双室模型特征药物负荷剂量求算 二、最佳给药周期 1.单室模型最佳给药周期 2.双室模型最佳给药周期

一、负荷剂量 在临床用药实践中，为尽快达到有效治疗目的，通常首剂量增大，使其很快达到有效治疗血药浓度，以后再按给药周期给以维持剂量，使血药浓度维持在一定有效治疗浓度范围，那么首次给以较大的剂量，称为“负荷剂量” 或“冲击量” ，亦称“首剂量” ，常用 表示。

单室模型药物 静脉注射给药负荷剂量求算 静脉注射给药负荷剂量求算： 当τ= t1/2时，则：

单室模型药物 血管外给药负荷剂量求算 若τ值较大，ka>>k时，则上式可化简为： 同理当

双室模型药物 静脉注射给药负荷剂量求算 双室模型特征药物静脉注射给药，根据上述推理，亦可推导出负荷剂量求算公式，由于α>>β,若τ值较大时，则 ：

双室模型药物 血管外给药负荷剂量求算 双室模型特征药物，血管外给药负荷剂量求算公式推导更为复杂，由于ka>>α>>β，若τ值较大时，最终亦可导出与静脉注射给药相同的负荷剂量求算公式。 即：

例 题 因为 所以 例12．已知某药物t1/2为9.5h，若每天静脉注射给药2次，每次0.25g，求负荷剂量？ 解： 例 题 例12．已知某药物t1/2为9.5h，若每天静脉注射给药2次，每次0.25g，求负荷剂量？ 解： 因为 所以 答：负荷剂量为0.43g。

例13．已知某药物ka为0.7h-1，k为0.08 h-1，若每次口服给药0.25g，每日三次，求负荷剂量？ 解： 因为 所以 答：负荷剂量为0.53g。

二、最佳给药周期 在临床用药实践中，通常将最小有效血药浓度（MEL）定为稳态最小血药浓度 ； 最低中毒浓度（MTL）定为稳态时的最大血药浓度 ； 在MEL与MTL（或 与 ）之间的血药浓度范围称为安全有效治疗浓度。 设计临床给药方案的目的在于力求使患者血药浓度保持在安全有效治疗浓度范围之内。

单室模型多剂量 静脉注射给药最佳给药周期 多剂量静脉注射给药最佳给药周期τ，可根据稳态最大血药浓度和稳态最小血药浓度来推算。

单室模型多剂量 血管外给药最佳给药周期 iv 当F=100% PO. 平均稳态血药浓度是临床治疗最理想的血药浓度，根据单室模型多剂量血管外给药的平均稳态血药浓度公式，可推导出最佳给药周期。 当F=100% PO. iv

双室模型多剂量最佳给药周期 双室模型药物多剂量血管外给药，最佳给药周期亦可根据平均稳态血药浓度公式导出 上式亦可用于双室模型多剂量静脉注射给药最佳给药周期求算。若静脉注射给药，则F =1。

例 题 例14．已知某药物t1/2为8h，临床治疗安全有效血药浓度范围为25μg/ml~50μg/ml，若静脉注射给药剂量为300mg，求①τ=？② ？ 解 答：给药间隔时间为8h，负荷剂量为600mg。

例15．已知单室模型药物普鲁卡因酰胺胶囊剂生物利用度为85%，t1/2为3. 5h，V为2 例15．已知单室模型药物普鲁卡因酰胺胶囊剂生物利用度为85%，t1/2为3.5h，V为2.0L/kg。体重为70kg患者，每次给药500mg，要维持最佳治疗浓度 为4μg/ml，试求给药周期τ=？ 解： 答：给药间隔时间为4h。

第十章 复习题 1.重复给药与单剂量给药的药物体内过程有什么不同? 2.重复给药的血药浓度时间关系式是在什么前提下推导出来的? 第十章 复习题 1.重复给药与单剂量给药的药物体内过程有什么不同? 2.重复给药的血药浓度时间关系式是在什么前提下推导出来的? 3.影响口服重复给药的峰浓度有哪些因素? 4.一种药物生物半衰期为2小时，V为40L，如以每4小时静脉推注200mg时，估算注射第三次后第一小时的血药浓度。

5.重复给药时可以用哪些方法表示体内药量的蓄积程度? 6.首剂量在临床用药上有什么意义? 7.以每3小时给予200mg(k=0.23h-1)时，首剂量应为多少才能使其首次最低血药浓度与稳态最低血药浓度相等? 8.一患者体重50kg，肾功能正常，每8小时每公斤体重静注lmg庆大霉素(t1/2=2h，V=0.2L/kg)。求达稳态后最高血药浓度、最低血药浓度及稳态平均血药浓度。

9.一种抗生素，其消除半衰期为3h，表观分布容积为体重的20%。治疗窗为2~10μg/mL，该药以 静脉注射给药时， (1)计算68岁体重为80kg肾功能正常的患者，以每8小时给药一次，其最高血药浓度(达稳态时)不超过l0μg/mL，每次注射剂量应为多少? (2)按上方案给药达稳定时最低血药浓度为多少? (3)如要求达稳态时血药浓度在治疗窗范围以内，则给药方案应如何?

10. 已知利多卡因的t1/2为1. 9小时，分布容积为100L，现以每小时150mg的速度静脉滴注，求滴注10小时的血药浓度是多少 (答案：C10=4μg/ml ，Css=4.11 μg/ml， t0.95=8.2h，C=1.76μg/ml) 11.某药t1/2 =50h ，V=60L，如以20mg/h速度静脉滴注的同时静脉注射20mg，问静脉滴注4小时的血药浓度为多少? (答案：1.61μg/ml)

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